Identification of biomarkers in novel cancer treatments
- Reference number
- UKR22-0035
- Project leader
- Tsuber, Viktoriia
- Start and end dates
- 220401-241231
- Amount granted
- 1 500 000 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
We have developed a novel anticancer therapy, targeting the elevated ROS level by eradicating the repair of oxidative damage to nucleotides through inhibition of the MTH1 enzyme. Over 700 genetically characterized cancer cell lines have been screened for their sensitivity to our MTH1 inhibitor, karonudib. Proteomics, CETSA-proteomics, and sequencing has been done on cancer cells made resistant against karonudib. CRISPR/Cas9 knockout experiments, measuring gene expression on cells treated with karonudib, and an ex-vivo screen of the responsiveness of patient derived tumor samples to karonudib has been done. The purpose of the project is to perform a comprehensive bioinformatic analysis of public databases and data obtained by us and collaborators to identify profiles of cancer sensitive or resistant to MTH1 inhibitors as well as getting insights on the role of MTH1 in cancer layout and its relation to antioxidant pathways and mitotic arrest. The analysis will include investigation of the role of markers of antioxidant response or mitotic arrest as prospective biomarkers of sensitivity to MTH1 inhibitors. These findings will later be validated in patient material from the two ongoing phase I trials, and in a planned phase II trial. The ultimate goals of the project are to obtain a most detailed landscape of the role of MTH1 in cancer, inform understanding of MTH1 inhibition mechanisms, and find new biomarkers of sensitivity or resistance of tumors to MTH1 inhibitors.
Popular science description
Nya cancerläkemedel angriper ofta specifika genetiska förändringar som uppkommit i cancercellerna. Tyvärr botar dessa läkemedel sällan cancern helt, utan cancern blir med tiden resistent mot behandlingen. En trolig förklaring till detta är att cancer har en mycket heterogen genetisk konstitution, samt att nya mutationer uppstår varvid vissa cancerceller kan kringgå läkemedlets verkan och därigenom börja växa igen. Ett sätt att komma förbi detta är att utveckla mediciner som slår bredare mot olika egenskaper hos cancerceller, vilka därigenom får svårare att undkomma medicineringen. Cancer har ofta en förhöjd nivå av oxidativ stress och är därför mer beroende av olika skyddssystem för oxidation än normala celler. Vi har utvecklat en läkemedelskandidat, karonudib, som angriper celler med en förhöjd oxidationsnivå genom att hämma ett enzym, MTH1, som tar bort fria oxiderade nukleotider (byggstenar i DNA). När enzymet inte fungerar kan oxiderade nukleotider byggas in i DNA varvid DNA-skador uppstår som leder till celldöd. Karonudib stör också celldelningen i cancerceller, vilket också bidrar till celldöden. Karonudib är verksam i mycket låga koncentrationer och har visat sig kunna döda cancerceller effektivt och selektivt i både in vitro- och in vivo-studier. Två kliniska fas I-studier med karonudib pågår just nu på Karolinska sjukhuset för att undersöka säkerhet och tolerans av karonudibbehandling i människa. I samarbete med Sangerinstitutet har över 700 cancercellslinjer med känd genetisk bakgrund blivit exponerade för karonudib. I cancerceller resistenta för karonudib har förändringen i proteinutryck jämfört med icke resistenta celler. Förändringen i genuttryck under karonudibbehandling har också mätts. Vi har, i samarbete med Misvik Oy, odlat upp cancerceller som tagits från cancerpatienter och behandlat dessa med karonudib för att testa den cancerdödande förmågan. Vi vill nu göra en djupare analys med avancerade bioinformatiska metoder av denna omfattande datamängd samt med data från publika cancerdatabaser för att kunna identifiera grupper av egenskaper som definierar cancerceller som svarar bra på karonudibbehandling. Resultaten kommer senare att valideras i patientmaterial från de kliniska prövningarna. Vårt mål är att få en detaljerad bild av betydelsen av hämningen av MTH1 enzymet i cancerceller för att därigenom identifiera vilka grupper av egenskaper som kan förutspå ett bra behandlingsresultat med karonudib i cancerpatienter.