Molecular Modeling & Design Of Membrane Protein Interactions
- Reference number
- F06-0068
- Start and end dates
- 080301-131231
- Amount granted
- 8 500 000 SEK
- Administrative organization
- Stockholm University
- Research area
- Life Sciences
Summary
The goal of our research is to understand how membrane proteins fold, interact and function. Our tools range from bioinformatics and molecular modeling through simulation and free energy calculations using our Gromacs software. Specifically, we will work on: MEMBRANE PROTEIN 3D MODELING We will develop new methods for fold recognition, modeling, and refinement of membrane proteins based on predicted topology, fragment databases, and new implicit membrane models. This will subsequently be used for large-scale modeling of channels and receptors. SIMULATIONS OF ION CHANNELS The S4 helix of voltage-gated ion channels is exceptional due to its high charge. We will simulate how S4 is stabilized both in channels and model voltage-sensor domains to understand activation. With our latest Gromacs version we will also pursue 10-microsecond simulations of gating. MODELING & DESIGN OF HELIX INTERACTIONS Helix interactions are critical in large proteins, and we will develop methods to predict these by using marginally stable helices as a testbed. For isolated dimers we will investigate mutations by classifying sequences, work on better 3D models and predict dimerization energy to later attempt design of competing peptides LIGAND DESIGN FREE ENERGY CALCULATION We will develop free energy methods both for rapid approximations and more accurate simulations using Bennett Acceptance Ratios to screen and optimize predicted hits for a wide range of membrane transporters and channels.
Popular science description
Massmedia idag överöser oss med rapporter om att genom har sekvenserats. Det klonade fåret Dolly blev världskändis, och genterapi har både blivit hyllat och misstänkt för att orsaka leukemi. Men varför är gener så viktiga? Våra gener består egentligen av DNA, som i cellens ribosomer fungerar som ritningar till långa sammanhängande strängar av aminosyror. Dessa strängar veckas till stora molekyler kallade proteiner. Vårt hår består av protein, hemoglobin som binder syre i ditt blod är ett protein, och prionerna som orsakar galna-kosjuka är proteiner. Genomforskningen innebär att vi nu har fullständiga sekvenser för enorma mängder proteiner, men att bestämma strukturer som avgör funktion är betydligt svårare. I vanliga fall måste proteinet kristalliserats, och det har visat sig nästan omöjligt för många av de viktigaste proteinerna - de som sitter i våra cellmembran. Ett fantastiskt nytt alternativ är att istället försöka beräkna proteiners struktur och funktion med hjälp av datorer. Även när strukturen för ett protein är känd innebär det oanade möjligheter att se hur proteinet rör sig och fungerar biologiskt. Vi använder datorsimuleringar för att bättre förstå vad som händer när delar av membranproteiner sätts in i cellmembranet, och hur membranproteiners veckning skiljer sig från vattenlösliga, t.ex. hur de olika delarna "hittar" varandra och växelverkar i membranet. En av de mest speciella sådana sekvenser förekommer i jonkanaler som öppnas stängs i respons till spänningsförändringar över cellmembranet - i praktiken nervimpulser. I dessa kanaler finns en helix (S4) som innehåller hela fyra laddade aminosyror, och som med konventionella mått inte borde förekomma i membranproteiner. Vi har tidigare förklarat varför den ändå är stabil, och i det här projektet kommer vi att försöka simulera vad som faktiskt händer när man lägger på en spänning. Laddningarna gör att det blir en stor kraft på helixen, och åstadkommer övergången mellan öppen/sluten jonkanalen. Bättre kunskap om veckning och membranproteiner innebär oanade möjligheter för effektivare läkemedelsdesign, och svensk forskning är ledande inom dessa områden. Vi samarbetar även med kollegor i andra länder för att samla de enorma datorresurser som krävs. Du kan faktiskt hjälpa forskningen genom att alldeles på riktigt köra en liten del av våra beräkningar som en skärmsläckare när du inte använder din dator - titta på http://folding.stanford.edu eller http://www.cbr.su.se !