Drug discovery in zebrafish for novel treatments of diabetes
- Reference number
- ICA10-0012
- Start and end dates
- 120401-150331
- Amount granted
- 3 000 000 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Sciences
Summary
Although diabetes can be treated with injections of insulin, alternative therapies that are noninvasive and improve glucose control are needed. The aim of this proposal is to find a therapy that stimulates regeneration of insulin-producing beta-cells in vivo. During my postdoctoral work, I performed an extensive screen for compounds that promote regeneration of beta-cells in zebrafish and identified 32 hits that converge on 7 pathways. I now propose to characterize these compounds in detail. To this end, I have developed assays for analyzing the origin and functionality of the beta-cells, i.e. survival, neogenesis, transdifferentiation, proliferation, insulin secretion, and glucose homeostasis. The most potent hits from this screen stimulate beta-cell proliferation, which is promising for diabetics with remaining beta-cells; however, drugs that induce beta-cell neogenesis are needed for diabetics with depleted beta-cells. I therefore propose new screens for compounds that induce formation of endocrine progenitors or augment differentiation of such progenitors to beta-cells. As an extension of this research program, I aim to establish a platform that enables other researchers to perform drug screening in zebrafish and promotes multidisciplinary collaborations between biologists and chemists. This project will yield drugs that enhance regeneration of beta-cells in zebrafish and could, through collaborations with the pharmaceutical industry, provide new therapies for diabetes.
Popular science description
Karaktärisering av framtida möjligheter att behandla diabetes. Fiskar utvecklas från ägg och från vissa arter är både ägg och embryon genomskinliga, vilket gör att det är väldigt lätt att studera dem med hjälp av ett mikroskop. Embryon från sebrafiskar är genomskinliga, och eftersom sebrafiskens genetiska kod också är känd utgör de en värdefull modell för studier av embryonal utveckling. Dessa fiskar är dessutom på sätt och vis primitiva, eftersom de oftast har endast en uppsättning av organstrukturer. Det är speciellt uppenbart då man undersöker bukspottskörteln, som endast har en langerhansk ö (dvs en gruppering av insulinproducerande beta-celler). Detta underlättar studier av hur beta-celler bildas i embryon, samt hur nya beta-celler kan formeras efter att antalet beta-celler minskats vid en skada som efterliknar initieringen av typ I diabetes i människa. Typ I diabetes behandlas idag med dagliga injektioner av insulin, vilket medför både praktiska komplikationer och sidoeffekter av höga doser insulin. Allt fler i vårt samhälle som drabbas av diabetes, vilket belyser nödvändigheten av forskning som förklarar vad som orsakar uppkomsten av denna sjukdom, samt nya effektiva behandlingsmetoder. Det går snabbt att undersöka om man kan bota en speciell typ av sebrafisk som har diabetes genom att testa 1000-tals olika läkemedel. Vi har nu testat 7500 läkemedel och funnit att ett 30-tal har en positiv effekt och nu ska undersökas i detalj. Förhoppningsvis fungerar samma läkemedel i sebrafisk som i andra djurmodeller och människa. Studierna som är beskrivna i denna forskningsplan strävar alltså till att utröna vilka signaler som celler normal sett skickar mellan varandra vid uppkomst och nybildning av insulin producerande celler, samt att finna läkemedel som kan potentiera regeneration av beta-celler. Resultaten kan visa sig utgöra en viktig pusselbit till en grund för framtida behandlingar av diabetes.