Computational Prediction of GPCR structures and Ligands
- Reference number
- ICA10-0098
- Start and end dates
- 120401-160331
- Amount granted
- 3 000 000 SEK
- Administrative organization
- Stockholm University
- Research area
- Life Sciences
Summary
G-protein coupled receptors (GPCRs) are responsible for nearly all of the signaling across the cell membrane and have been a major focus of pharmaceutical industry for many years. With the recent advent of several new crystal structures of GPCRs, it has for the first time become possible to use high-resolution structures in ligand discovery and computational modeling of these receptors. My postdoctoral research demonstrates that GPCRs are fruitful targets for structure-based ligand discovery and that receptors of unknown structure can now be modeled with high accuracy. My new group at Stockholm University will continue to develop and apply computational methods to predict GPCR structures and ligands. We will employ molecular dynamics simulations to gain atomic level understanding of adenosine receptor activation and, in particular, investigate the intriguing role of water molecules in signaling. We will also develop methods for large-scale prediction of GPCR structures and use these to generate models for all human aminergic receptors. Using these models, we investigate if docking screens can identify selective GPCR ligands, which is one of the major challenges in drug development. We finally test our methods prospectively by predicting adenosine receptor agonists, histamine H4 receptor antagonists, and selective D1/D2 dopamine receptor ligands. Predicted ligands are tested experimentally with the goal to identify novel leads to these medically important targets.
Popular science description
Datorberäkningar har blivit ett allt kraftfullare verktyg för att förstå biomolekylers struktur och funktion. En av de viktigaste typerna av biomolekyler är proteiner, vilka har en central roll i nästan alla biokemiska processer och är en av livets grundläggande byggstenar. Att kartlägga sambandet mellan struktur och funktion för proteiner kan dels användas för att förstå hur många biokemiska processer fungerar, men har även många medicinska tillämpningsområden. Under det senaste 30 åren, så har har ett stort antal tredimensionella strukturer för proteiner blivit tillgängliga genom experimentella metoder, vilket har gjort det möjligt att på atomär nivå förstå hur proteiner interagerar med sin omgivning. Av särskilt intresse är datormodeller som kan identifiera små molekyler, så kallade ligander, som binder till proteiner. Exempelvis så är modern läkemedelsutveckling ofta fokuserad på att finna ligander som binder till ett visst protein och därigenom hämmar eller förändrar dess aktivitet. En fördjupad kunskap om liganders association till proteiner kan också ge viktiga ledtrådar till hur biokemiska processer fungerar. Detta forskningprojekt fokuserar på en typ av proteiner som kallas G-protein-kopplade receptorer (GPCRer). GPCRer har varit enormt viktiga för läkemedelsutveckling och nästan 30% av alla läkemedel verkar genom att interagera med dessa receptorer. Under de senaste tre åren har forskare för första gången lyckats bestämma strukturer för dessa receptorer med atomär upplösning. Med dessa strukturer kan vi nu identifiera nya läkemedelskandidater på molekylär nivå med datorberäkningar. Vi fokuserar på den molekylära dockningsmetoden, som är en av de mest lovande datorbaserade teknikerna för att identifiera ligander till proteiner. Med denna metod kan man med hjälp av dagens kraftfulla datorer genomsöka enorma databaser med små molekyler för att finna ligander till proteiner. Dessutom utvecklar vi nya strategier för att förutsäga stukturer för de GPCRer som man inte har kunnat bestämma stukturen för. Dessa metoder kan användas för att effektivisera den kostnadskrävande processen att utveckla ett läkemedel.