Sel-tagged protein ligands as new biomarkers in PET imaging
- Reference number
- RBa08-0067
- Start and end dates
- 100101-151231
- Amount granted
- 30 000 000 SEK
- Administrative organization
- Karolinska Institutet
- Research area
- Life Science Technology
Summary
Imaging with Positron Emission Tomography (PET) is rapidly expanding in clinical practice, due to the capacity of functional (as opposed to structural) imaging. The main ligand for PET imaging is today 18F-fluorodeoxyglucose (FDG), reflecting cellular glucose uptake. However, functional imaging could be much expanded if protein ligands were also to be used in routine diagnostics. Our in-house developed Sel-tag utilizes the reactivity of the selenium-containing amino acid selenocysteine (Sec), incorporated site-specifically into a recombinant protein of choice. The motif is subsequently used as a ”handle” for labeling with electrophilic probes, thus enabling multimodality imaging with the same protein tag. The power of functional imaging with PET in cancer diagnostics is thereby increased far beyond the reflection of metabolic rate as detected through FDG. Using model systems with a clear focus on cancer diagnostics (cell type-specific detection, angiogenesis, and apoptosis), we expect to have results that can significantly widen the horizon of possibilities using protein ligands as biomarkers for cancer with functional imaging. As of today, we are not aware of any other methodology that is as versatile as the Sel-tag for covalent and rapid site-specific labeling of recombinant proteins for PET and multimodality imaging applications.
Popular science description
Det finns ett stort behov inom utveckling och användning av av cancerläkemedel att kunna följa cancertillväxt genom bilddiagnostik baserad på biologisk funktion (s.k. ”functional imaging”). Detta projekt syftar till att lösa tekniska problem som vanligtvis är förenade med användning av proteiner som målsökande molekyler inom s.k. "functional imaging". Projektet ligger i den absoluta internationella forskningsfronten och uppvisar redan i dagsläget lovande resultat. Som målsökande molekyler för "functional imaging" har proteiner utmärkta fördelar genom att de med hög specificitet kan binda till unika strukturer i kroppen. Exempel på detta kan vara inbinding till receptorer på särskilda celler, hormoner eller tillväxtfaktorer. Proteiner med sådana egenskaper kan vara naturligt förekommande eller syntetiska, t.ex. antikroppar, antikroppsfragment eller designade bindar-proteiner. För "functional imaging" måste proteiner kopplas ihop med en signal-avgivande förening, t.ex. en radionuklid, som därefter detekteras i en diagnostisk undersökning. Om ett målsökande protein binder specifikt till cancerceller kan cancertumörers och metastasers utbredning kartläggas hos en patient. Om det binder till döende (apoptotiska eller nekrotiska) cancerceller, så ger det möjlighet till uppföljning av behandling. Om det binder blodkärl under nybildning (s.k. angiogenes), så kan solida tumörer följas genom att deras blodförsörjning studeras. För dessa undersökningar är avbildning med s.k. Positron Emissions Tomografi (PET)-kamera en kraftfull teknik. Trots detta har PET-undersökningar med proteiner som målsökande molekyler ännu inte utvecklats på sätt som t.ex. cancervården kräver. En övervägande orsak till detta är att det är tekniskt mycket svårt att märka in proteiner med kortlivade s.k. positronstrålande radionuklider (t.ex. 11C, 18F) på ett snabbt, stabilt och säkert sätt. Vår nya metod inbegriper att utnyttja en reaktiv seleninnehållande aminosyra (selenocystein) som kopplas på noga utvalda proteiner genom en s.k. Sel-tag. Denna kan sedan utnyttjas för snabb, stabil (kovalent) inmärkning med radionuklid lämplig för PET-undersökningar. Den kemiska flexibiliteten i tekniken möjliggör multimodal avbildning med samma ligand. De grupper som här går samman har en unik kompetenssammansättning med gemensamt intresse av att uveckla funktionell cancerdiagnostik baserad på ny innovativ teknik.