Cryo-EM Towards Biomedical Applications and Drug Development
- Reference number
- RIF21-0047
- Project leader
- Carroni, Marta
- Start and end dates
- 220901-271231
- Amount granted
- 15 000 000 SEK
- Administrative organization
- Stockholm University
- Research area
- Life Sciences
Summary
"Cryo-electron microscopy (Cryo-EM) Towards Biomedical Applications and Drug Development" aims at developing a dedicated platform of the SciLifeLab Cryo-EM National Facility to serve research projects of medical importance. This way the medical research and industry sectors will have access to the enormous amount of molecular information obtainable using cryo-EM. The first task will be the implementation of cryo-EM polyclonal epitope mapping (cryo-EMPEM). In short, Igs are extracted from cohorts sera (e.g. people infected or vaccinated against SARS-CoV-2) and cryo-EM structures of the Igs in complex with a given immunogen are obtained. This provides longitudinal molecular information of the immune response elicited in the population and details of epitope-paratope regions. Cryo-EMPEM can be used for studying infectious diseases, autoimmunity and cancer and can drive the development of new biological drugs and vaccines. The second task will be the creation of solid pipelines for structure determination of protein in complex with drug compounds using cryo electron diffraction (MicroED). With MicroED it is possible to screen ligands and obtain atomic-resolution information about druggable pockets. Cryo-EMPEM and MicroED will be immediately incorporated into the frame of the SciLifeLab Cryo-EM National Facility and will be thus quickly available to the whole medical research and pharma industry communities for the discovery and development of new drugs and vaccines.
Popular science description
Kryoelektronmikroskopi (kryo-EM) är en teknik som möjliggör visualisering av molekyler, byggstenar i våra celler. Tekniken belönades med 2017 års Nobelpris i kemi “för utveckling av kryoelektronmikroskopi för högupplösande strukturbestämning av biomolekyler i lösning”. Hur lyckas vi se molekyler och kartlägga deras tredimensionella (3D) utseende? Och varför är det viktigt? Som exempel kan man tänka på coronaviruset (SARS-CoV-2). Nästan alla nuförtiden känner igen viruset som visualiserades med elektronmikroskopen. Generellt sett, är det enklare att föreställa sig eller visualisera vad som kan hända med något, om vi kan visa det med en bild. Ju mer exakt vi vet hur coronavirusets Spike-protein ser ut, var alla atomer sitter, desto bättre kan vi planera och bygga läkemedel som kan hindra det från att binda till människans celler. I kryo-EM fryser vi molekyler i ett tunt isskikt, otroligt fort (snabbare än 1 millisekund) vid en temperatur på -190°C (flytande kväve). Så blir molekyler "vitrifierade", det vill säga att de stelnar i vatten så snabbt att inga iskristaller bildas och provet blir därför genomskinlig för elektroner. Genom att visualisera, kan vi då titta på detaljer i molekyler och på partiklar som är nästan oändligt små. Vi kan göra en resa till det "oändligt lilla". När vi har samlat många miljoner bilder på en viss molekyl, säg coronavirusets Spike-protein, då kan vi bygga en detaljerad 3D-modell som exakt motsvarar den molekylen. I det här projektet kommer vi att använda kryo-EM för att studera människans antikroppar. Nuförtiden vet alla hur viktiga antikroppar är för vårt immunförsvar. Antikroppar försvarar oss från infektioner av virus, bakterier och andra mikroorganismer. Vi kommer att använda kryo-EM för att visualisera specifika antikroppar som extraherades från olika människor, friska eller sjuka, vaccinerade eller inte. Vi ska lösa molekylstrukturer och tänka på vilka modifikationer vi kan göra för att skapa bättre vacciner och läkemedel. Dessutom, kommer vi att analysera atomära kontakter mellan de nya läkemedlen och proteiner i våra kroppar. Vi kan helt enkelt skapa en atomär bild av våra egna proteiner och använda den för att utveckla bättre behandlingar av sjukdomar. Kryo-EM kan ytterligare hjälpa till med att anpassa individspecifik medicin. Syftet med det här programmet är att utveckla kryo-EM som ett starkt stöd till läkermedelutveckling.