Hoppa till innehåll
EN In english

Dynamiken under återhämtning från DNA-skada

Diarienummer
FFL09-0114
Start- och slutdatum
110101-161231
Beviljat belopp
9 700 000 kr
Förvaltande organisation
Karolinska Institutet
Forskningsområde
Livsvetenskaperna

Summary

För att undvika spridning av mutationer delar sig inte celler som har skadat DNA. Delningen hämmas både genom posttranslationella modifikationer och nedbrytning av många proteiner som reglerar inträdet till mitos. Efter att DNA-skadan har reparerats är cellen därför beroende dels av färre och dels av modifierade proteiner för att initiera celldelning. Även om vi känner till flera proteiner som är viktiga för att initiera celldelning och flera proteiner som aktiveras av DNA-skada, känner vi inte till deras exakta kopplingar, hur de regleras i tid och rum eller hur de fungerar tillsammans. Jag har utvecklat nya metoder för att studera var och när cellcykelsignalering och signalering beroende av DNA-skada ändras i mänskliga celler. Genom att använda de metoderna vill jag systematiskt kartlägga 1) signaleringen som initierar celldelning, 2) skillnaden i signaleringen med och utan tidigare DNA-skada, 3) de ömsesidiga kopplingarna mellan DNA-skade-signalering och signalering som initierar celldelning. Genom att bygga matematiska modeller av den experimentella datan kan jag integrera hur cellcykel- och DNA-skade-signalering regleras i tid och rum. Med hjälp av de modellerna kan jag korrelera den ickelinjära dynamiken av hur proteinerna fungerar tillsammans till funktionerna som proteinerna reglerar, vilket är nödvändigt för att förstå hur inträde till mitos och återhämtning från DNA-skada kontrolleras.

Populärvetenskaplig beskrivning

Hur bestämmer sig en cell för att det är dags att bli två? Celler förökar sig genom delning. Beslutet att dela sig fattas inuti cellen genom en samverkan av många olika proteiner. Dessa proteiner påverkar varandra i ett stort nätverk, fyllt av återkopplingar. Aktiveringen av nätverket sker först långsamt och sen fortare och fortare vilket slutligen leder till celldelning De olika proteinerna i nätverket kan ha varierande utseende beroende på händelser tidigare i cellens liv. Till exempel kan tidigare DNA-skada ha förändrat många av proteinerna i nätverket. Detta innebär att celler bestämmer sig för att dela sig på lite olika sätt beroende av om de tidigare haft skadat DNA eller inte. Exempel på celler som har haft skadat DNA är tidiga tumörceller och celler som genomgått vissa typer av cancerbehandlingar. Jag har utvecklat metoder som gör att det går att undersöka mer i detalj var och när proteinerna i nätverket förändras. Med hjälp av de här metoderna vill jag försöka förstå hur proteinerna fungerar tillsammans för att besluta om celldelning, både med och utan tidigare DNA-skada. Mitt fokus kommer att ligga på hur nätverket av proteiner fungerar som helhet. Dessutom vill jag undersöka vilka proteiner/återkopplingar som är viktiga för helheten i olika situationer. Därför vill jag använda resultaten till att bygga matematiska modeller av hur nätverket fungerar. Målet för min forskning är att förstå hur mänskliga celler bestämmer sig för att dela sig. Jag hoppas att min forskning kan lära oss mer om skillnaden mellan tidiga cancerceller och omkringliggande vanliga celler. Jag hoppas också att den till slut kan leda oss till att förstå hur vi bättre ska kunna förhindra att cancerceller ibland kan fortsätta att dela sig efter en cancerbehandling.