Nya tekniker för att kartlägga cellens metabolism
- Diarienummer
- FFL12-0220
- Start- och slutdatum
- 140101-191231
- Beviljat belopp
- 9 999 700 kr
- Förvaltande organisation
- Karolinska Institutet
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Forskning på cellens metabolism är viktigare idag än någonsin, då metabola folksjukdomar ökar lavinartat, och metabola enzym även har visats vara nyckelfaktorer i cancer. Tyvärr är vår kunskap om metabolism på cellnivå begränsad, då vi saknar metoder för att studera enzymer i levande celler. För att angripa detta problem kommer vi att utveckla nästa generations mätmetoder, baserade på den senaste mass-spektrometri-tekniken och avancerade datormodeller av metabolism. Vi kommer att odla celler på näringsämnen innehållande tunga isotoper, mäta de isotopmönster som uppstår i intracellulära metaboliter, och med hjälp av våra modeller beräkna de enzymaktiviteter som gett upphov till dessa mönster. Grundliga kontrollexperiment ska genomföras för att visa att våra mätningar är korrekta, med målet att etablera vår teknik som en referensmetod. Vi kommer att nyttja metoden för att söka efter metabola enzym som är unika för cancerceller genom att studera en fibroblastmodell för cancertransformation och bekräfta fynd i lågpassage-celler från olika tumörtyper. Vi ska vidare blockera funna enzym med RNA-interferens och studera effekten på celldelning; undersöka dessa enzymers funktion i cancercellen; och bekräfta att enzymen också är aktiva i tumörer från cancerpatienter. Sammantaget kommer detta projekt att leda till en helt ny typ av mätmetod av stor vikt för metabolismforskning i Sverige, och möjligen till upptäckter av nya målmolekylär för cancerläkemedel.
Populärvetenskaplig beskrivning
Alla levande celler har en kontinuerlig ämnesomsättning (metabolism) där näringsämnen som socker och aminosyror tas upp från omgivningen och med hjälp av enzymer omvandlas till energi och byggmaterial. Att studera cellens metabolism är mycket viktigt för att förstå hur förändingar i metabolism uppstår i sjukdomstillstånd som diabetes, fetma och även cancer. Ett stort problem för denna forskning är dock att det saknas metoder för att observera enzymernas arbete i levande celler. I det här forskningsprojektet kommer vi att försöka lösa det problemet. I den metod vi föreslår ges cellerna speciella näringsämnen, där vissa kolatomer i molekylstrukturen har fått en extra neutron i sin kärna och därför är någon tyngre. Vi kommer att odla mänskliga celler på dessa näringsämnen och därefter använda en kraftfull modern mätteknik, s.k. mass-spektrometri, som kan avgöra var dessa tyngre kolatomer hamnar bland alla hundratals molekyler som en levande cell bildar från näringsämnen. Med hjälp av sofistikerade matematiska metoder kan vi därefter räkna ut vilka enzymer som är aktiva i cellen. Denna nya metod kommer att bli viktig för studier av ämnesomsättningen i en rad olika kroppsceller. Här kommer vi att fokusera på att söka efter enzymer som kan bli målmolekyler för cancerbehandling. Celler som växer och delar på sig för att bilda nya celler kräver en ökad ämnesomsättning; cancerceller tillhör denna kategori, och många cancerläkemedel fungerar just genom att bromsa enzym som är viktiga för den ökade ämnesomsättningen under celldelning. Tyvärr sker celldelning inte enbart i cancertumörer, utan också hos normala kroppsceller i t.ex. benmärgen och mage-tarmkanalen, som följdaktligen ofta drabbas av biverkningar av cancerläkemedel. Vi ska därför söka efter enzym som är speciellt viktiga för cancerceller, men som inte används i normala tillväxande kroppsceller. Vi kommer sedan att utföra försök där vi blockerar just dessa enzym för att se om detta bromsar tillväxt av cancerceller, men lämnar normala celler oberörda. Om vi lyckas finna sådana enzymer kan resultaten vara av stor vikt för utveckling av framtida cancerläkemedel med bättre effekt och färre biverkningar.