Immunomodulering av värd-mikrob interaktioner-MOHICAN
- Diarienummer
- SB12-0070
- Start- och slutdatum
- 130801-190731
- Beviljat belopp
- 29 000 000 kr
- Förvaltande organisation
- Karolinska Institutet
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Streptococcus pneumoniae och Staphylococcus aureus är två viktiga kommensala patogener, där ett delikat samspel mellan mikrob och människa påverkar inte bara sannolikheten för allvarlig invasiv sjukdom men också för typ av infektion och sjukdomsgrad. Programmets huvudsyfte är att på molekylär nivå förstå detta samspel och hur det kan påverkas av endogena och exogena (speciellt viral bland-infektion) faktorer med det slutliga målet att kunna påverka värd-mikrob interaktioner så att kommensalism favoriseras. Arbetsplan och förväntade resultat: Vi ska använda ett antal in vitro (framförallt humana immun celler) och in vivo (framförallt mus) infektionssystem för att studera mikrob-värd interaktioner med hjälp av avancerad visualiseringsteknik, strukturstudier, djup RNA-sekvenering, och kemisk genetik för att identifiera viktiga cell-mikrob, och cell-cell interaktioner, infektionsaktiverade signalvägar, liksom det område på mikroben som är känsligast för immunsystemets effektorer. Detta kommer att möjliggöra identifiering av bakteriella komponenter och mekanismer som modulerar immuncell aktivering, hur bakteriers interaktion med immunsystemet påverkas av immuno-modulatorer liksom att utveckla screening-system för små molekyler som modulerar tidigt genuttryck i infekterade immunceller och som ökar bakteriens känslighet för basiska antimikrobiella peptider från människa där vi använder oss av synteskemiska liksom av naturprodukt bibliotek.
Populärvetenskaplig beskrivning
Detta projekt syftar till att på molekylär nivå förstå hur samspelet mellan mikrob och människa påverkar inte bara sannolikheten för allvarlig sjukdom (såsom invasiv sjukdom med bakterier i blod och/eller hjärnhinnor) men också hur det påverkar typ av infektion och sjukdomsgrad och hur endogena och exogena faktorer speciellt viral bland-infektion bidrar till sjukdomsutveckling. Två mycket viktiga humana patogener, som står för en stor del av sjuklighet och dödlighet i världen, kommer att studeras, Streptococcus pneumoniae och Staphylococcus aureus. S. pneumoniae är den vanligaste orsaken till luftvägsinfektioner såsom örininflammation, bihåleinflammation och lunginflammation, men också en vanlig orsak till allvarlig blodförgiftning (sepsis) och hjärnhinneinflammation. S. aureus ger upphov till såväl mildare hudinfektioner som livshotande infektioner i mjukdelar och lunga ibland med septisk shock. Trots att dessa bakterier orsakar allvarliga infektioner koloniserar de även friska individer i hög grad utan att orsaka sjukdom och kallas därför för kommensala patogener. Det slutliga målet i detta projekt är att kunna påverka värd-mikrob interaktioner så att kommensalism favoriseras. Vi kommer att använda ett antal in vitro och in vivo infektionssystem för att studera mikrob-värd interaktioner med hjälp av avancerad visualiseringsteknik, strukturstudier, djup RNA-sekvenering, och kemisk genetik för att identifiera viktiga cell-mikrob, och cell-cell interaktioner, infektionsaktiverade signalvägar, liksom det område på mikroben som är känsligast för immunsystemets effektorer. Detta kommer att möjliggöra identifiering av bakteriella komponenter och mekanismer som modulerar immuncell aktivering, hur bakteriers interaktion med immunsystemet påverkas av immuno-modulatorer liksom att utveckla screening-system för små molekyler som modulerar tidigt genuttryck i infekterade immunceller och som ökar bakteriens känslighet för antimikrobiella peptider från människa där vi använder oss av synteskemiska liksom av naturprodukt bibliotek. Resultaten i projektet förväntas leda till nya och bättre strategier för diagnostik, behandling och prevention av pneumokock- och stafylokockinfektioner, men också till nya verktyg för infektionsbiologiska studier.