Kemiska verktyg för att studera epigenetisk signalering
- Diarienummer
- RBc08-0014
- Start- och slutdatum
- 100101-151231
- Beviljat belopp
- 19 751 519 kr
- Förvaltande organisation
- Karolinska Institutet
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Vårt mål är att öka förståelsen av epigenetiska mekanismer och deras betydelse för hälsa och sjukdom, genom utveckling och distribution av “chemical probes”, kemiska verktyg, riktade mot målproteiner inblandade i epigenetisk signalering/reglering. Kemiska verktyg som är specifika för individuella epigenetiska proteiner kommer att vara värdefulla verktyg för studier och förståelse dess fysiologiska roller och oundgängliga reagens för att identifiera targets för farmakologisk intervention. Projektet syftar till att utveckla specifika inhibitorer/ligander för att studera epigenetisk signalering/reglering. Fokus kommer att ligga på tre proteinfamiljer: arginin-metyltransferaser, poly-ADP-ribose-polymeraser och PHD metyl-lysin bindande domäner. Projektet är ett samarbete mellan Structural Genomics Consortium vid Karolinska Institutet och Umeå Universitet och bygger på tidigare investeringar i svensk forskningsinfrastruktur. Vi kommer att etablera en process som sträcker sig från assay utveckling, biomolekylär screening, hit konfirmering, strukturstödd läkemedelskemi och substans karaktärisering/profilering för att generera kemiska verktyg för epigenetiska proteiner. Vidare kommer projektet att fungera som en länk för svenska forskare till två parallella projekt i Toronto och Oxford, med fokus på andra grupper av epigenetiska proteiner. Kvantitativt så är vårt mål att varje år genomföra 2-3 screeningprojekt och från dessa generera potenta prober för 1-2 målproteiner.
Populärvetenskaplig beskrivning
Kemiska verktyg för att studera epigenetisk signalering Vissa ärftliga (över cellgenerationer) förändringar av egenskaper eller genuttryck beror inte på förändringar i DNA-koden utan har andra orsaker. Detta kan vara kemiska förändringar av DNA eller proteiner som interagerar med DNA. Det forskningfält som studerar dessa fenomen kallas epigenetik. Idag står det klart att ökad förståelse av epigenetiska mekanismer kommer att vara nödvändigt för att bättre förstå fundamentala biologiska processer och mycket värdefullt för att utveckla nya läkemedel t.ex. mot cancer. Ett fåtal sådana läkemedel har redan introducerats kliniskt, dock så är fortfarande forskningen kring epigenetik i sin linda och vi vet inte idag vilka av de hundratals möjliga målproteiner för läkemedelsutveckling inom epigenetikfältet forskningen bör riktas in på. Detta projekt syftar till att öka vår förståelse kring epigenetisks mekanismer genom att utveckla kemiska verktyg för användning i epigenetisk forskning. En begräsande faktor i läkemedelsutveckling är att identifiera "rätt" målproteiner. Det är ett dystert faktum att 9 av 10 kliniska prövningar fallerar. I hälften av fallen beror detta utebliven effekt av läkemedlet eller på oförutsedda sidoeffekter. Detta tyder på en bristande förståelse för målproteinets roll i human fysiologi. Resultatet av detta är att läkemedelindustrin ofta undviker att starta projekt kring nya "ovaliderade" målproteiner. Bland de bästa sätten att ta reda på om ett visst protein är ett bra läkemedelstarget är att utveckla läkemedelslika kemiska verktyg och testa dessa i laboratoriet. Sådana verktyg är komplement till molekylärgenetiska metoder och väldigt värdefulla också för fundamentala biologiska studier. Tyvärr så är tillgången till högkvalitativa kemiska verktyg inte speciellt bra då huvuddelen av den kompetens som krävs för att utveckla dessa verktyg finns inom industrin, som håller den största delen av sina resultat hemliga. Samtidigt är det inom den akademiska sektorn kunskapen finns för att använda verktygen för att utröna den biologiska funktionen hos enstaka proteiner. Detta projekt, som är ett samarbete mellan två ledande svenska forskningsmiljöer - vid Karolinska Institutet och Umeå Universitet och som har stöd från internationella akademiska och industriella partners syftar till att utveckla högkvalitativa verktyg för att studera epigenetiska proteiner med potential att identifera nya målproteiner för läkemedelsutveckling