Dissecting rollen av neuronala mitokondrier i åldrande
- Diarienummer
- SAB19-0033
- Start- och slutdatum
- 201001-230930
- Beviljat belopp
- 2 294 000 kr
- Förvaltande organisation
- KTH - Royal Institute of Technology
- Forskningsområde
- Bioteknik, medicinsk teknik och teknik för livsvetenskaperna
Summary
Mitochondria are within the most abundant organelles in the brain and their functions are crucial for neuronal activity as well as their dysfunction is intertwined with several human pathologies. Mutations in proteins involved in mitochondria gene expression, oxidative phosphorylation and dynamics severely affect the central nervous system (CNS) leading to a diverse type of diseases occurring at different stages in life and even affecting distinct tissues. The mitochondria phenotypes induced by these mutations are difficult to analyse in living neurons using conventional light microscopy, since the organelles are small, packed with proteins and tightly spaced. One solution to this problem should come from the field of super-resolution fluorescence microscopy, which offers the possibility to localize and study the mitochondria protein machinery directly inside cells and tissues with high spatial precision (20-50 nm) and multicolor ability. The aim of this project is to shine light on the different mitochondria protein organization in control and disease by a research project that combines key expertise in super resolution imaging, sequencing and drug screening. The new experimental pipeline will enable tracking of the neuronal mitochondria dynamics and to study the respiration protein machineries with a spatial resolution close to the molecular scale. This data will address several issues still open in the study of metabolic responses to mitochondria in aging.
Populärvetenskaplig beskrivning
Mitokondrier är en av de vanligaste organellerna i hjärncellerna. Med hjälp av många olika funktioner spelar de en livsviktig roll för hjärnakvitiveten. De definieras ofta som cellernas kraftverk, då de är en av huvudproducenterna av cellulär adenosintrifosfat, ATP, en komplex organisk kolförening som har en central roll i energihanteringen och ämnesomsättningen för alla celler. Det är då enkelt att förstå, på grund av all viktig aktivitet som mitokondrierna ansvarar för, att mitokondriell funktionsrubbning har förödande konsekvenser för hjärncellers aktivitet och fortlevnad. Således finns det stor anledning att tro att sådan funktionsrubbning är en starkt bidragande orsak till komplikationer i neural utveckling, metabolism och neurodegenerativa sjukdomar. Mitokondriella fenotyper som förorsakas av dessa mutationer är svåranalyserade i levande neuroner med konventionell ljusmikroskopi, då de många mitokondrierna är små, fyllda med olika proteiner, samt sinsemellan tätpackade. De nyligen utvecklade metoderna som tillsammans bildar superupplöst fluorescensmikroskopi, eller nanoskopi, är en lösning till detta problem, då de ger möjligheten till att lokalisera och studera det mitokondriella proteinmaskineriet direkt i celler och vävnader med hög upplösning. Dessutom är det möjligt att undersöka flera olika proteintyper samtidigt tack vare flerfärgsmöjligheter. Om man vill få en fullständig bild av mitkondrier och deras roll i cellerna krävs det att man tittar på deras väldigt dynamiska processer. Lyckligtvis kan vi med hjälp av optisk nanoskopi göra just det; titta på dyanmiska processer i levande celler och vävnader med den upplösning som krävs. Projektets mål är att belysa vikten av olika mitokondriella fenotyper för mitokondriella sjukdomar genom att avbilda mitkondrier och mäta skillnader mellan dessa med hjälp av optisk nanoskopi. De mitokondriella fenotyperna kan skapas genom mutation eller perturbation av mitokondriellt genuttryck, mitokondriell oxidativ fosforylering, samt mitokondriadynamik. En automatiserad process för bild- och dataanalys för att studera mitokondriell morfologi, utberedning samt dynamik kan dessutom hjälpa till att hantera en större mängd data på ett opartiskt sätt. Tillsammans är detta ett projekt som kombinerar nyckelkunskaper och expertis inom optisk nanoskopi, mitokondriell translation, samt mitokondriell dysfunktion.