Systembiologisk studie av humana-virala proteininteraktioner
- Diarienummer
- SB16-0039
- Start- och slutdatum
- 170801-230731
- Beviljat belopp
- 33 969 611 kr
- Förvaltande organisation
- Uppsala University
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Sjukdomsalstrande (patogena) virus använder olika sätt för att infektera sin värdorganism. Virus försöker ofta ta kontrollen över värdens molekylära kommunikationen (cellsignalleringen) och programmera om cellen för att producera fler viruspartiklar. Cellsignallering bygger ofta på att proteiner binder till varandra. Interaktion sker ofta genom att det ena proteinet har ett kort och utsträckt bindningsmotiv (SLiM) som det andra proteinet binder till. En mycket vanlig strategi hos virus (och även en del bakterier) är att de har proteiner som härmar dessa SLiM som kan binda till värdens proteiner och störa cellsignalleringen. Vi kommer att utveckla en plattform baserad på (i) fagdisplayteknik och (ii) masspektrometri för storskalig identifiering av SLiM-interaktioner mellan proteiner från olika patogener och värden, i vårt fall människa. Vi kommer sedan att i detalj undersöka intressanta interaktioner i cellstudier samt med avseende på bindningsstyrka och struktur. Exempel på intressanta interaktioner är tänkbara mål för nya läkemedel men även sådana som ger ny fundamental biologisk insikt. Resultaten kommer att analyseras med systembiologiska nätverksmetoder för att ge svar på frågor som vilka cellsignaleringsvägar som påverkas av vilka virus och om det finns möjliga läkemedelsmål. Storskalig systembiologi på proteininteraktioner mellan patogener och värdorganismer är en ny strategisk inriktning som kommer att stärka svensk forskning och utveckling på både kort och lång sikt.
Populärvetenskaplig beskrivning
Virusinfektioner är ett stort problem i världen och nya koncept behövs för bättre förståelse och effektivare behandling. När ett virus infekterar en cell tar den över dess maskineri för att reproducera flera viruspartiklar som sedan kan spridas och föra infektionen vidare. Mekanismerna för hur detta sker är inte kartlagt i detalj, men det är tydligt att virusets proteiner kommunicerar med värdcellens proteiner via protein-protein-interaktioner. Genom att ta reda på vilka interaktioner som sker kan vi identifiera nya mål för läkemedel. Den föreslagna forskningen är ett systembiologiskt sätt att utreda förekomsten och den biologiska rollen hos protein-protein-interaktioner baserade på korta linjära motiv mellan virus och värdcell. Dessa motiv är 3-10 aminosyror långa och utgör bindningsställen som ger upphov till viktiga interaktioner i cellsignalering. I ett första steget kommer vi etablera en plattform för storskalig identifiering av interaktioner mellan mänskliga proteiner och proteiner från virus såsom HIV, HPV, influensa, Ebola. Vi kommer att generera listor över nya virala motiv och vilka värdcellsproteiner som de interagerar med. Interaktionerna kommer sedan att studeras i detalj genom biofysikaliska och strukturella studier. Vidare kommer projektet svara på frågan vilka signalvägar i cellen som påverkas. Detta kommer att ske via global analys av proteinuttryckets förändring, med masspektrometri, och specifik analys av proteinlokalisation med antikroppsbaserade tekniker såsom proximitetsligeringsanalys, när utvalda virusproteiner uttrycks i värdcellen. Resultaten kommer att integreras via systematisk nätverksanalys och ge information om i) vilka signalvägar som specifika virus använder för att ta över värdcellens maskineri ii) biologiska konsekvenser av interaktionerna och iii) förslag till nya mål för läkemedel mot virusinfektioner. För att genomföra detta projekt har fyra svenska forskningsgrupper vid Uppsala universitet gått samman och tillhandahåller kompetens inom olika forskningsområden så att en stark miljö skapas. Projektet har tillgång till relevant utrustning och modellsystem samt ett starkt stöd för hantering och analys av all data genererad genom samarbeten med två internationella expertgrupper. Denna strategi med storskalig systembiologis karakterisering av interaktionerna mellan virus och dess värdceller är ny för Sverige och kommer att bidra till att stärka svensk forskning men även till samhället och världshälsan generellt.