Manipulation av inneslutna (2+2) fotocykloadditioner
- Diarienummer
- FFL24-0053
- Projektledare
- Grommet, Angela
- Start- och slutdatum
- 250801-300731
- Beviljat belopp
- 15 000 000 kr
- Förvaltande organisation
- Chalmers University of Technology
- Forskningsområde
- Bioteknik, medicinsk teknik och teknik för livsvetenskaperna
Summary
Cyklobutan, oxetan och azetidin är mättade ringar med fyra atomer som finns i en rad naturprodukter. På grund av sin icke-plana geometri och höga ringspänningar, är de viktiga byggstenar i läkemedelssubstanser som antibiotika, anticancer och antivirala medel. En (2+2) ljusdriven cykloaddition är den mest direkta vägen för att komma åt dessa fyra-ringar, men direkt bestrålning med ultraviolett ljus kan bara användas på ett begränsat antal startmaterial och är i förknippad också med fotonedbrytning och dålig selektivitet. I stället genomförs dessa reaktioner med rutenium- eller iridiumbaserade fotokatalysatorer/sensibilisatorer. Vi kommer i stället att syntetisera dessa cyklobutan, oxetan och azetidin ringar via direkt (2+2) fotocykloaddition och undviker problematiken som skisserats ovan genom inneslutning i supramolekylära burar sammansatta av metalljoner och organiska länkar. Vår strategi kommer att leda till en uppsjö av nya ädelmetallfria (2+2) fotocykloadditionsreaktioner i vatten, med brett substratomfång, utmärkt selektivitet och höga utbyten. Slutligen kommer detta projekt att ge oss tillgång till byggstenar som är omöjliga att syntetisera med befintliga metoder, vilket öppnar upp nya vägar för läkemedelsupptäckt. Förorganisation av flexibla prekursorer genom inneslutning kommer att leda till eftertraktade korsade cyklobutan-, oxetan- och azetidinaddukter; medan undertryckande av imin E/Z-isomerisering under inneslutning kommer att leda till isolerade azetidinringar.
Populärvetenskaplig beskrivning
Cyklobutan, oxetan och azetidin är små fyrkantiga ringar som innehåller tre kolatomer vardera och sedan ytterligare C, N eller O. De hittas i naturliga produkter som till exempel penicillin, men har också en viktig funktion i många läkemedel, t.ex. antibiotika, anticancer och antivirala medel. Det beror på att läkemedelsmolekyler som innehåller en kvadratisk ring ofta passar in i bindningsfickorna i kroppens proteiner, och att dess geometriska form avviker från den mest stabila med fem eller sex atomer i varje ring. Detta ger dem en latent reaktivitet, som en spänd fjäder, vilket ofta leder till aktivitet mot olika sjukdomar. Dessa viktiga ringar görs ofta via en process som kallas (2+2) fotocykloaddition, vilket innebär att vi sätter ihop två längre molekyler med en kvadrat med hjälp av ljus, lite som att vi knäpper ihop två knappar med två knapphål. En direkt (2+2) fotocykloaddition använder ultraviolett ljus, men denna metod fungerar inte alltid och ger dessutom ofta felknäppningar, knapparna kommer inte i rätt hål, i rätt ordning, eller i olika hål då och då. Vissa av dessa problem kan fixas genom att använda rutenium eller iridium i reaktionen, men de är sällsynta metaller, vilket gör dem dyra och långsiktigt ohållbara. Vi kommer i stället att tillverka dessa ringar via en (2+2) fotocykloaddition inuti molekylstora burar lösta i vatten. Dessa burar sätter ihop sig automatiskt när de rätta bitarna blandas, och hålls samman av vanliga metaller som järn. När två molekyler placeras tillsammans inuti en bur är det mer sannolikt att de knäpper ihop än om de skulle simma omkring var och en för sig. Dessutom kan formen på buren styra vilka produkter som bildas genom att begränsa antalet sätt som molekylerna kan knäppa ihop. Följaktligen kommer endast en ny molekyl bildas i stället för en blandning. Dessutom tillåter det oss att göra idag omöjliga substanser. Vi kan t.ex. knäppa ihop en lång molekyl med sig själv, förutsatt att den har både knappar och knapphål. Detta sker sällan spontant, men vi viker in flexibla molekyler in de supramolekylära burarna så att hopknäppningen med sig själv blir en gynnad reaktion. Dessa vikta molekylvarianter är mycket önskvärda, men idag mycket ovanliga. Med våra nya verktyg kan läkemedelskemister börja inkludera dem i nya substanser med förbättrade farmaceutiska egenskaper. Dessa verktyg kan också användas för att tillverka naturprodukter och andra kemikalier som tidigare var omöjliga att syntetisera.