AI-guidad design för cykliska peptidläkemedel
- Diarienummer
- ID20-0109
- Projektledare
- David, Florian
- Start- och slutdatum
- 210101-250101
- Beviljat belopp
- 2 500 000 kr
- Förvaltande organisation
- Chalmers University of Technology
- Forskningsområde
- Beräkningvetenskap och tillämpad matematik
Summary
Cykliska peptider kombinerar fördelarna med protein baserade läkemedel, såsom hög målspecificitet med målräckvidden för små läkemedelsmolekyler. Nuvarande selektionstekniker för att hitta nya peptider selekterar enbart för affinitet till målproteinet, men inte för cellpermeabilitet. Nya tekniker för screening och design av cellpermeabla peptider är av stort intresse för att utnyttja den stora potentialen för intracellulära målproteiner inom läkemedelsutveckling. Vi att möta denna utmaning genom att utveckla ett maskininlärningsbaserad arbetsflöde för att designa potenta och cellgenomträngliga cykliska peptider. Stora datamängderna från testning för affinitet och permeabilitet kommer att användas som bas för maskininlärningsmetoder för datorbaserad design av nya peptidsekvenser med bätttre egenskaper. De dator genererade cykliska peptiderna med de bästa förutsaga egenskaperna kommer att testas in vivo och genom iterativa optimeringscykler förbättras. Vi kommer att använda detta flöde för ett relevant anti-cancer protein, hypoxiinducerbar transkriptionsfaktor HIF-1. Projektet som har mycket hög vetenskaplig potential kommer att utnyttja världsledande beräkningsinriktad läkemedelsforskning på AstraZeneca och syntetisk biologi på Chalmers Universitet. Det är en högst unik möjlighet att utnyttja synergierna mellan de båda institutionerna för att möjliggöra utvecklingen av en transformativt arbetsflöde för att upptäcka innovativa peptidbaserade läkemedel.
Populärvetenskaplig beskrivning
Modern drug discovery is focused on understanding diseases on a molecular level to identify new and more specific drug targets. The common challenge we are facing is how to address and reach these targets, as 80% are inside the cell and inaccessible to current therapeutics. It is very challenging to develop new drugs which can penetrate into the cell and at the same time have a specific mode of action to avoid side effects. Within this project we are focusing on a new class of potential drugs, namely cyclic peptides. They combine the advantages of protein therapeutics such as high target specificity with target reach of small drug molecules. Current selection techniques are not able to identify peptides which can enter into cells. New tools for screening and design of cell permeable peptides are of high interest to tap into the vast potential of intracellular drug targets. In this project we will address this challenge by developing a machine learning based workflow to design potent and cell permeable cyclic peptides. Experimental data sets are generated through a new yeast-based drug discovery platform creating big data sets based on screening for potency and cell permeability. The created datasets will be fed into a computational machine learning based workflow that will optimize the cyclic peptides iteratively based on additional experimental input in each iteration. We will use this pipeline on a relevant anti-cancer target and expect to find superior drug candidates which can enter into cells and modulate the intracellular protein. This high impact project will leverage on world leading expertise in Computational Drug Discovery at Astra Zeneca and Synthetic Biology at Chalmers University. It is a unique opportunity to exploit the synergies between both institutions to enable the development of a transformative novel drug discovery workflow.