Nervskyddande egenskaper hos proteasom-aktivatorn PA28α
- Diarienummer
- ID21-0018
- Projektledare
- Erhardt, Sophie
- Start- och slutdatum
- 230701-280630
- Beviljat belopp
- 2 500 000 kr
- Förvaltande organisation
- Karolinska Institutet
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Kronisk psykisk sjukdom såsom schizofreni och de neurodegenerativa sjukdomarna Alzheimers och Parkinsons sjukdom kan karakteriseras av felformade proteinstrukturer och aggregering. Neuronala proteinopatier drabbar miljontals människor globalt och det finns en storbrist på effektiva kliniska behandlingsstrategier. Mekanismer som skyddar mot proteinaggregering är därför terapeutiskt intressanta och vårt syfte är att modulera målproteiner som är viktiga i en rad humana neurodegenerativa sjukdomar, för att minska ansamlingen av proteinaggregat. Proteasomaktivatorn PA28α har bevisats ha skyddande effekter mot proteinopati under fosterutvecklingen och möjligen terapeutiska fördelar senare i livet. Våra nyligen publicerade studier har identifierat en ny skyddande funktion associerad med PA28α (visad genom bättre aggregeringsförebyggande effekt i hippocampusextrakt) och förbättrad kognitiv funktion (minne och inlärning) hos gamla möss. Dessa nya fynd lyfter fram PA28α som en intressant terapeutisk kandidat i neurodegenerativ forskning. Vi strävar efter att avgöra om ökande nivåer av neuronal PA28α kan motverka utvecklingen av t.ex. schizofreni och neurodegenerativa sjukdomar i etablerade musmodeller av mänsklig sjukdom. Omfattande biokemisk, histologisk och fenotypisk analys kommer att användas för att avgöra om ökad PA28a är skyddande mot (och omvänt om en minskning av proteinnivåerna accelererar) proteinaggregering, vilket skulle leda till en klinisk.
Populärvetenskaplig beskrivning
Finding new drugs to treat a wide range of the many common brain disorders (which are on the rise due to increased life expectancy) would be easier if they were all different versions of the same disease. Alzheimer’s, Parkinson’s and schizophrenia are among the world’s most common brain diseases and a similar basic defect is common to all three: errors in the body’s ability to fold protein into the correct shape and the subsequent toxic accumulation of these mis-shaped proteins. Current treatments can relieve patient symptoms, but there are no cures. The aim of this study is to find to treatments of these disorders by developing new types of drugs aimed at reducing the amount of mis-shaped protein. We have recently published results showing that when more of a protein called PA28α is made in the brains of mice it can lead to a lower accumulation of badly folded protein. We also found that cognition and memory (which are impaired in Alzheimer’s, Parkinson’s and schizophrenia) were improved in these mice. Our belief is that increased amounts of PA28α can protect against brain disease and given that our previous studies were on mice with normal brains, we now want to perform follow up studies to investigate how increasing the amount of PA28α can affect disease progression in mice engineered to have either Alzheimer’s, Parkinson’s or schizophrenia. We will increase the amount of PA28α in these mice and examine their disease progression to look for evidence of reduced levels of protein misfolding and also their ability to perform well in memory and learning tests. Guided by our findings we are hoping to develop a common treatment for many brain conditions, using new types of drugs which can prevent mis-shaped proteins from accumulating and minimize the harm they do to brain cells.