Information om proteinhämmare ger bättre cancermedel
Förväntningarna på så kallade PARP-hämmare mot cancer har varit höga men framgångarna har än så länge uteblivit. Nu kommer ny information om hur molekylerna ser ut och fungerar som kan kasta nytt ljus på läkemedlens funktion.
I marsnumret av Nature Biotechnology kartlägger forskare vid Karolinska Institutet de så kallade PARP-hämmarna. Och nu i april följs arbetet upp med en analys av redaktören för Science-Business eXchange. Hur kommer det sig att forskningen får så stor uppmärksamhet?
– Många PARP-hämmare används redan i kliniska studier sedan flera år tillbaka. Men man vet ändå inte hur molekylerna ser ut och fungerar. Det borde man ha undersökt innan man gick in i kliniska studier, och det är det som vi nu har kartlagt. Flera av de kliniska studierna har också avbrutits, antingen för att effekten var för dålig eller för att biverkningarna var för stora, säger Herwig Schüler, som är gruppledare för Structural Genomics Consortium där studierna bedrivits, samt en av projektledarna i det SSF-stödda uppföljningsprojektet.
Reparerar DNA
PARP är en familj av enzymer som kan reparera skador på DNA. Förutom PARP finns det också flera andra mekanismer för DNA-reparation. Om huvudmekanismen för DNA-reparation slås ut vid cancer är PARP en av de mekanismer som träder in som ersättningsmekanism. Att hämma ett eller flera PARP-proteiner skulle därför kunna vara en framkomlig väg för att slå ut just cancerceller men inte andra celler i kroppen. Det är framför allt vid cancerformerna bröstcancer, äggstockscancer och prostatacancer som PARP-hämmare skulle kunna ha en viktig roll.
Kartläggning
Det forskarna nu har gjort är att göra en kartläggning av hur 185 olika substanser, läkemedel i klinisk prövningsfas samt kemiskt liknande substanser, påverkar 13 olika PARP-proteiner. För att se hur några av dessa substanser binder till PARP-proteiner har de med hjälp av röntgenkristallografi tagit fram den tredimensionella strukturen för dessa.
– På det sättet kan vi få fram mer specifik information om hur varje PARP-hämmare fungerar och om den till exempel bara slår mot ett av PARP-proteinerna eller mot hela familjen. De substanser som testats kliniskt verkar mot flertalet PARPar. Men det är möjligt att PARP-hämmare skulle fungera bättre om man slår ut enstaka medlemmar i PARP-familjen.
Karin Nordin