På jakt efter nya cancergener
Cancer är en genetisk sjukdom, eftersom den orsakas av skador i DNA-molekylen. Translokationer är en viss typ av DNA-skada, där kromosomer går av och sammanfogas på felaktiga sätt. Tobias Sjöblom använder en ny och effektiv sekvenseringsmetod för att leta efter translokationer i bröst- och tjocktarmscancer. Målet för hans forskning är bättre och effektivare cancerläkemedel.
Tobias Sjöblom har läst medicin vid Uppsala universitet, men valde tidigt en forskarkarriär istället för läkaryrket. Han är en av SSF:s Framtidens forskningsledare 2009. Hans drivkraft är att upptäcka vad som orsakar två av de vanligaste tumörtyperna – bröst- och tjocktarmscancer.
– Jag försöker hitta genetiska förändringar som orsakar cancer.
Alla celltyper i kroppen delar sig och dör med jämna mellanrum. Dessa processer är noggrant reglerade och de styrs av flera olika proteiner. Ibland förloras kontrollen av celldelningen och celldöden, och då bildas en tumör.
Cancer är alltså celler som är odödliga eller som delar sig ohämmat, eftersom de gener som kodar för proteiner som reglerar celldelning och celldöd har blivit muterade. De mutationer som orsakar cancer kan vara av olika slag och uppstå vid olika tidpunkter under tumörutvecklingen. Ibland är det bara en liten del av en gen som skadats, en punktmutation, men det händer också att hela gener försvinner. Tobias arbetar med en speciell typ av genförändringar, som kallas translokationer.
Kombinationer av kromosomer
DNA-molekylen, som innehåller våra gener, är nästan två meter lång, och för att den ska rymmas i cellens kärna packas den ihop på proteiner och bildar kromosomer. En translokation innebär att två olika kromosomer har gått av och att delarna har bytt plats. Då kan gener, som vanligtvis finns på olika kromosomer, hamna bredvid varandra – de kan till och med bilda en ny gen, en fusionsgen. Från fusionsgener kan nya varianter av proteiner bildas.
– En känd fusionsgen är bcr-abl, som bildats av en translokation mellan kromosom 9 och kromosom 22.
Proteinet från bcr-ablgenen är ett överaktivt enzym, som är vanligt i blodcancer eftersom det ökar celldelningen av bland annat vita blodkroppar. Men translokationer är också vanliga i andra tumörer.
– Vi vill göra storskaliga undersökningar av bröst- och tjocktarmstumörer i syfte att hitta nya translokationer.
Jämför friskt med sjukt
Tobias arbetar med ett instrument som kan sekvensera stora mängder DNA. DNA-molekylens beståndsdelar heter nukleotider, och de finns i fyra olika varianter. En gen är en sekvens av nukleotider i en bestämd ordningsföljd. Sekvensering av en DNA-molekyl betyder att ordningsföljden hos nukleotiderna bestäms. Det mänskliga DNAt består av tre miljarder nukleotider och därför har det varit svårt att sekvensera hela arvsmassan i en cell, men nya tekniker gör detta möjligt, och Tobias fokuserar nu på att jämföra DNA från tumörer med DNA från friska celler. På så sätt kan translokationer i tumörcellernas DNA hittas.
– Nästa fråga att besvara är hur vanlig den hittade translokationen är.
Det är också viktigt att undersöka vilka konsekvenser en translokation har – skador på DNA kan ske i regioner som inte kodar för proteiner och då har de sällan någon betydelse.
– Ett ytterligare steg i forskningen är att titta på vilka konsekvenser en förändring har. Då kan man ta ställning till om det är aktuellt att utveckla läkemedel som justerar effekten av fusionsgenen.
Kromosomkombinationer – mål för nya läkemedel
Fusionsgenen bcr-abl är vanligt förekommande i en typ av blodcancer som heter kronisk myeloisk leukemi. Eftersom det är känt vilket enzym som translokationen överaktiverar har läkemedelsindustrin kunnat ta fram ett läkemedel som hämmar effekten av enzymet. Glivec heter läkemedlet och när det godkändes i Sverige år 2001, var det en ny typ av cancerläkemedel, eftersom det riktar sig mot den specifika genförändring som orsakar cancern. När Tobias doktorerade studerade han en typ av hudcancer, som orsakas av en translokation. Syftet var att undersöka om den cancerformen också kan behandlas med Glivec.
– Det är roligt att ha jobbat med något som bidragit till en bättre cancerbehandling.
Studier i USA
Efter sina doktorandstudier fortsatte Tobias att arbeta med cancer som postdoktor på Johns Hopkins University i Baltimore, USA. Där var han ledare för ett projekt där 18 000 gener i elva brösttumörer och elva tjocktarmstumörer sekvenserades. De hittade ungefär 140 gener, som ofta innehåller punktmutationer i bröst- och tjocktarmscancerceller. Idag är en del av Tobias forskning fokuserad på att ta reda på vilka effekter de har på cellen och varför de är vanliga i cancerceller.
– Translokationer är mitt huvudsakliga forskningsområde, men jag har även andra parallella projekt, till exempel att följa upp resultaten från Baltimore.
Norrländska gröna fingrar
Tiden i USA resulterade inte bara i en bra forskningsgrund och värdefulla arbetserfarenheter –på en bakgård i Baltimore växte också Tobias trädgårdsintresse fram. Det intresset delar han med sin fru Sofia.
– Vi har faktiskt en odlingslott här i Uppsala som vi gräver i, men vi odlar bara växter och grönsaker som går att äta.
Sofia och Tobias har också varit aktiva i Norrlands Nation, en av Uppsala universitets studentnationer, men den mesta tiden ägnar Tobias åt sitt arbete.
– Nu handlar det om att etablera en bra forskningsverksamhet.
Text och foto: Elisabet Vikeved