Byggstenar som inte bara bygger

Andrei Chabes studerar ett hittills okänt sätt som olika cellulära processer kan regleras på. Han tror att de byggstenar som DNA består av också aktivt kan styra celldelning, celldöd och lagning av skadat DNA.

De flesta av cellens funktioner styrs av olika proteiner – insulin hjälper celler att ta upp socker från blodet, andra proteiner svarar för celldelning, skydd mot infektioner och miljontals andra processer som är viktiga för cellens funktion. Andrei Chabes har visat att vissa processer styrs, förutom av proteinerna, även av deoxyribonukleotider (dNTPs) som är DNAs byggstenar.

– Vi tror att dNTPs hjälper till att reglera celldelning, celldöd och lagning av DNA, som vanligtvis är proteinernas ansvarsområden, berättar Andrei.

Grunden till Andreis forskning och de hypoteser som han arbetar med är att den oftast synnerligen låga koncentrationen av dNTPs i cellen regleras mycket strikt av cellulära mekanismer. Det finns fyra typer av dNTPs – dATP, dGTP, dCTP och dTTP. Deras mängder i cellen varierar och balansen mellan dem är också noggrant kontrollerad.

Vid DNA-replikation utgör dNTPs själva byggstenarna, men kan även fungera som regulatorer. DNA byggs av fyra typer av dNTPs – dATP (gul), dTTP (röd), dCTP (blå) och dGTP (grön). Dessa bildar två strängar som sitter ihop genom att dNTPs bildar par med varandra: dATP binder till dTTP och dCTP binder till dGTP. Vid DNA-replikation öppnas dubbelsträngen och dNTPs, som finns i omgivningen, bygger upp de nya DNA-strängarna. På så sätt bildas en kopia av DNAt. I den här processen är dNTPs de byggstenar (A) som bildar det nya DNAt, men de kan också reglera förloppet (B). dNTPs kan även styra andra funktioner i cellen, såsom programmerad celldöd och mekanismer som lagar skadat DNA.

– Vi vet att det är viktigt att exakt rätt mängd av de olika dNTPs finns i cellen. Men varför är det så, och vad händer om denna känsliga balans rubbas? Vi tror att variationerna i mängden dNTPs har att göra med att dessa nukleotider styr olika förlopp i cellen.

Celler från jästsvampar är modeller

För att visa att dNTPs kan påverka olika cellulära skeenden arbetar Andrei med jästceller. De fungerar som modeller för andra celler därför att de är lättare att arbeta med och förändra än bakterier och människoceller. Andreis forskning har visat att koncentrationen av dNTPs ökar hos jästceller som får skador i sitt DNA och detta hjälper jästcellerna att överleva. Men höga koncentrationer av dNTPs kan orsaka fel i det lagade DNAt som i sin tur leder till genmutationer.

– Mutationer kan i sin tur leda till cancer och därför tror vi att obalans i dNTP-koncentrationen kan ligga bakom utveckling av olika tumörer, förklarar Andrei vidare.

Det är sedan länge känt att nivåerna av dNTPs varierar beroende på om cellen ska dela sig eller inte. De flesta celler, såväl jäst- som mänskliga celler, delar sig med jämna mellanrum. Före celldelningen behöver vissa cellkomponenter fördubblas, exempelvis måste en exakt kopia av cellens DNA produceras, vilket kallas för DNA-replikation. Koncentrationen av dNTPs ökar precis innan DNA-replikationen börjar, och minskar när celldelningen är klar. Men nivåerna av dNTPs får inte vara för höga.

– Vi har sett att det är svårare för jästceller att dela sig om det finns för mycket dNTPs. berättar Andrei.

Resan över Östersjön gick via USA

Andrei kommer ursprungligen från Ryssland och han har studerat molekylärbiologi vid universitetet i S:t Petersburg. Han gjorde sitt examensarbete i USA, men valde sedan att söka en doktorandplats i Umeå.

– När jag kom till Umeå var jag främst intresserad av att komma till en grupp som bedrev toppforskning. Jag var inte speciellt intresserad av just dNTPs även om jag tyckte att celldelning och DNA-replikation var fascinerande områden.

Som doktorand studerade Andrei de enzymer som styr koncentrationen av dNTPs i cellen. Efter sin disputation åkte han tillbaka till USA för att studera DNA-replikation vid Cold Spring Harbor Laboratory, ett känt forskningsinstitut. Med sig hade han sin fru Anna Lena som forskade vid samma institut. Andrei och Anna Lena träffades i Umeå när de var doktorander i samma grupp.

I ett dagis nära skogen

Andrei och Anna Lena har i dag en treårig dotter, Nika och en en månad gammal son, Anton .

– Nika är ett ovanligt namn, men vi tyckte att det lät bra både på svenska och ryska, berättar Andrei.

Det är inte bara dotterns namn som är lite annorlunda – även familjens hem har en säregen historia, från början var det ett dagis.

– När vi köpte vårt hus av Umeå kommun, hade det varken kök eller ordentliga badrum. Det fanns bara klassrum, så vi fick bygga om det mesta. Men nu är det klart, säger Andrei och pustar.

Familjen bor nära fritidsområdet Gammlia i Umeå. Dit brukar Anna Lena och Andrei ta med Nika för att leka och promenera runt i Gammliaskogen. Familjen umgås också gärna med vänner och tycker om att spela spel och musicera. En del av sin fritid ägnar Andrei också åt sport och träning.

– Varje fredag spelar vi som arbetar på samma institution innebandy, och en gång i veckan spelar vi badminton, berättar Andrei.

Vägledning med fria tyglar

Andreis grupp tillhör institutionen för medicinsk kemi och biofysik vid Umeå universitet. Den består av tre doktorander, två laboratorieassistenter och en postdoktor. Andrei försöker motivera sina doktorander att vara kreativa, för enligt honom ska en bra handledare ge sina doktorander frihet att pröva nya saker.

– Jag fick själv ganska mycket frihet som doktorand, och det tycker jag var bra för då vågar man testa nya idéer.

Att hitta nya lösningar på problem och utveckla nya idéer är fortfarande det som driver Andrei framåt i hans forskning.

– Visst får jag en kick när jag hittar något nytt eller löser ett problem som ingen har förstått tidigare, säger Andrei och skrattar.

Text: Elisabet Vikeved