Kinetisk Metabolomik: Inom Tidig Utvecklingsfas av Läkemedel
- Diarienummer
- FFL09-0135
- Start- och slutdatum
- 110101-161231
- Beviljat belopp
- 9 700 000 kr
- Förvaltande organisation
- Karolinska Institutet
- Forskningsområde
- Bioteknik, medicinsk teknik och teknik för livsvetenskaperna
Summary
Vi håller på att utveckla en teknik för “Kinetisk Metabolomik” som syftar till att mäta relativa biosynteshastigheter för samtliga små molekyler i ett cellulärt modelsystem. Eftersom hastigheten med vilken en specifik metabolit syntetiseras är direkt beroende av aktiviteten hos det involverade enzymet kan den relativa syntheshastighets informationen kopplas till enzymaktiviteten. Om synteshastigheterna bestäms på en global skala kan vi använda informationen till att finna proteiner med förändrad aktivitet i ett sjukdomstillstånd som potentiellt kan utgöra nya mål för mediciner. Avsikten med att utveckla denna metodologi är att kringgå de problem som är associerade med att direkt profilera enzymaktiviteter. Vi odlar cancer cell linjer i medium berikat på deuterium. Cell extrakt analyseras sedan med hjälp av mass spektrometri. Spektra analyseras med avseende på isotopkvoter för alla ingående metaboliter. Dessa kvoter används för att bestämma relativa biosynteshastigheter. Leukemi cancer cell linjen HL60 kommer att jämföras med den deriverade, kemoterapi resistenta cell linjen HL60R10. Vi kommer även att jämföra lungcancer cell linjen H69 med den deriverade kemoterapi resistenta cell linjen H69AR. Syftet är att identifiera molekylära mekanismer bakom resistensen som kan utnyttjas som mål för nya läkemedel.
Populärvetenskaplig beskrivning
Ett viktigt verktyg i behandling av cancer är kemoterapi. Tyvärr så är många cancertyper och undergrupper av tumörer resistenta mot dessa mediciner. Vi håller på att utveckla en ny strategi för at identifiera den molekylära orsaken till resistensen och därmed kunna upptäcka nya sätt att göra tumören känslig mot behandling. Vi har under en lång tid utvecklat mass spektrometriska tekniker för att analysera kvantitativt tusentals kroppsegna små molekyler samtidigt. Dessa molekyler ger oss information om sjukdomstillstånd och åt vilket håll sjukdomen går. Det vi nu föreslår är att vidareutveckla denna strategi så att vi för samma molekyler kan mäta med vilken hastighet kroppen tillverkar dem. Denna hastighets information kan förklara mekanismerna i en lång kedja av ”molekyltillverknings händelser”. Genom att studera dessa förlopp, kan vi ge förslag på enskilda händelser som skulle vara bra att rikta in nya mediciner mot. Den föreslagna tekniken inbegriper ett helt nytt sätt att ta sig an tidig fas av läkemedels utveckling.