Effekt och funktion av distala genregulatoriska element.
- Diarienummer
- FFL12-0240
- Start- och slutdatum
- 140101-191231
- Beviljat belopp
- 10 000 000 kr
- Förvaltande organisation
- Karolinska Institutet
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Mogna blodceller bildas från hematopoietiska stamceller genom en serie hierarkiskt organiserade utvecklingssteg. En stor utmaning är att förstå hur transkriptionella program driver denna process. I mammalier beror celltypsspecifikt genuttryck av regulatoriska element i genomet. Dessa element utför sin funktion genom att direkt interagera med sina respektive målgener genom sk kromatin looping. Detta leder till ett intressant problem då funktionen av ett regulatoriskt element inte kan förutsägas baserat på dess position i genomet. Pga detta är funktionen hos regulatoriska element minimalt utforskad. Det föreslagna projektets mål är att experimentellt bestämma alla genomiska interaktioner som sker i hematopoiesen. I kombination med positionsbestämning av regulatoriska element kan detta användas för att göra kartor över celltypsspecifika och utvecklingsstadiespecifika interaktioner mellan gener och regulatoriska element. Dessa kartor kommer sedan användas för att göra interaktionsbaserade modeller för transkriptionell reglering. Validering av föreslagna modeller kommer göras genom direkt jämförelse med stadiespecifika genuttryck och förändringar i genutryck och interaktioner i knock-out modeller. Tillsammas kommer detta öka vår förståelse för biologin bakom genregulatoriska element och deras inverkan och funktion på det transkriptionella nätverk som driver hematopoietisk utveckling.
Populärvetenskaplig beskrivning
Arvsmassan som ett garnnystan - Hur och varför långt borta ändå kan vara nära när gener styrs i blodceller. Vårt blod innehåller ett stort antal olika celler som gör allt från att transportera syre till att bekämpa infektioner. En utmaning för forskning på blodsystemet är att förstå hur gener regleras och tillsammans styr beteendet hos normala celler och hur dessa beteenden sätts ur spel i cancerceller. Gener styrs av kontrollregioner i arvsmassan som känns igen och binds av genreglerande proteiner. Idag har man lokaliserat i stort sett alla gener men även ett enormt antal kontrollregioner. Intressant nog ligger många av dessa kontrollregioner inte i direkt anslutning till någon gen. Istället är de ofta belägna mellan gener eller i regioner av arvsmassan som saknar gener. "" Men om kontrollregionerna inte finns direkt vid sidan av generna, hur kan de då styra dem? Nyckeln till detta är hur arvsmassan organiseras i cellen. Om man tänker sig ett garnnystan kan två olika delar av tråden röra vid varandra trots att de längs med tråden är långt ifrån varandra. Med detta i åtanke är det enkelt att förstå hur avlägsna kontrollregioner kan komma i kontakt med och styra gener. Då det inte går att förutsäga vilka gener och kontrollregioner som samspelar måste man bestämma detta på experimentell väg. Det föreslagna projektet använder ny teknik för att studera interaktioner mellan gener och styrande kontrollregioner. Målet med den föreslagna forskningen är att kartlägga kontrollregioner, vilka gener de samspelar med och styr. Detta kommer hjälpa oss att förstå funktionen av olika genreglerande proteiner och hur dessa styr grupper av gener. I ett längre perspektiv är målet att vidare kunna använda denna kunskap för att överbrygga det kunskapsgap som finns mellan förändringar (s.k. mutationer) i kontrollregioner som identifierats vid tex blodcancer och den faktiska effekten av dessa förändringar.