Cyclofiliners betydelse för levercancer
- Diarienummer
- ID17-0107
- Start- och slutdatum
- 171201-221130
- Beviljat belopp
- 2 500 000 kr
- Förvaltande organisation
- Lund University
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Mål Hepatocellulär cancer (HCC) är den vanligaste typen av levercancer och svarar för ca 600 000 dödsfall årligen globalt. Behandlingsmöjligheter för spridda tumörer är väldigt begränsade då de flesta valiga cytostatika är ineffektiva. Det övergripande målet för forskningsprogrammet är att utveckla nya terapeutiska möjligheter vid levercancer. För att nå detta mål kombinerar vi den gedigna cancerbiologiexpertisen hos forskargruppen Translational Cancer Research vid Lunds Univesitet med den innovativa drogutvecklingserfarenheten hos NeuroVive Pharmaceutical AB. Plan Cyclofiliner är proteiner som reglerar proteinveckning. De är överuttryckta vid HCC och kopplade till behandlingsresistens. I preliminära studier har vi sett att NeuroVives sanglifehringbaserade cyclofilinhämmare har en väldigt potent tillväxthämmande effekt mot HCC celler samt effekt i ett par olika in vivo-modeller, men samtidigt väl tolererade. De kan således vara bra kandidater för kombinationsbehandling. Den föreslagna forskningen syftar till att utröna den specifika mekanismen för den potenta cytostatiska effekten av cyclofilinhämmare, dess terapeutiska potential in vivo, relevansen av signaleringsvägar i patientvävnandsprov, samt att utforska synergistiska kombinationsbehandlingar. Resultat Vi förväntar oss att studierna kommer påvisa tidigare okarakteriserade roller av cyclofiliner vid HCC och lägga grunden till en ny strategi med potentiellt synergistiska behandlingar med minimal biverkningsprofil.
Populärvetenskaplig beskrivning
Levercancer är en allvarlig sjukdom som svarar för ca 600 000 dödsfall årligen globalt. Vid enstaka tumörer i levern är kirurgiska åtgärder förstahandsval. Behandlingsmöjligheterna när tumörbördan är mer utbredd är mycket begränsad då de flesta vanliga cancerläkemedel är ineffektiva. Det övergripande målet för forskningsprogrammet är att utveckla nya läkemedelsbaserade behandlingsmöjligheter vid levercancer. För att nå detta mål kombinerar vi den gedigna cancerbiologiexpertisen hos forskargruppen Translational Cancer Research vid Lunds Universitet med den innovativa drogutvecklingserfarenheten hos NeuroVive Pharmaceutical AB. De målprotein vi främst ämnar att undersöka kallas cyclofiliner. De är en grupp proteiner som har som funktion att få andra proteiner att veckas till en tredimensionell struktur, något som är väldigt viktigt för proteiners funktion. Cyclofilinerna finns i högre koncentrationer i cellerna vid levercancer, och man har också kopplat höga koncentrationer av cyclofiliner till en motståndskraft hos tumörerna mot läkemedelsbehandling. NeuroVive har en unik grupp läkemedelskandidater som är kraftfulla hämmare av cyclofiliner. Dessa baseras på naturprodukten sanglifehrin, men har modifierats på olika sätt för att dels framrena enbart önskvärd effekter och dels förbättra hur läkemedlet fördelar sig och bryts ner i kroppen. Denna grupp av substanser har i preliminära försök visat sig ha kraftiga anti-cancer egenskaper både på levercancer celler och i ett par olika experimentella modeller i djur. Samtidigt tolereras de väl och har lite effekter på normal celler. Dessa egenskaper skulle teoretiskt kunna vara mycket fördelaktiga för att kunna kombinera olika anti-cancerläkemedel utan att det medför den typ av svåra biverkningar som cancerläkemedel vanligtvis har. Det föreslagna forskningsprogrammet syftar till att i detalj förstå mekanismerna bakom läkemedelskandidaternas effekt, bekräfta dessa effekter i relevanta modeller och i vävnadsprov från faktiska levercancerpatienter. Slutligen att testa läkemedelskandidaterna i kombination med andra befintliga och lovande cancerläkemedel för att få fram synergistiska behandlingar med minimal biverkningsprofil.