Läkemedelsdesign genom nanoavbilnding av subcellulär trafik
- Diarienummer
- ID18-0082
- Start- och slutdatum
- 190101-240731
- Beviljat belopp
- 2 500 000 kr
- Förvaltande organisation
- Göteborg University
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
En flaskhals i utvecklingen av riktade läkemedel finns på subcellulär nivå. Den stora utmaningen med den här vägen, som omfattar många mekanismer och membranomsluntna organeller, är infångningen av lasten. För närvarande genomgår endast 1-2% procent av molekylerna den så kallade endosomala flykten och går till den plats där de skall verka. Att öka denna procentsats är viktigt. Vi strävar efter att utveckla metodik för läkemedelsdesign på enstaka cellnivå, vilket möjliggör design av läkemedel med en oöverträffad nivå av målspecificitet, vilket möjliggör högre läkemedelseffektivitet, mindre biverkningar och lägre kostnader. För att uppnå detta ska vi (A) Utveckla en analysanalys för enstaka cellanalys som möjliggör avbildning av subcellulär läkemedelsdistribution med hög känslighet (B) Undersöka huruvida uttryck av målreceptor påverkar upptagningsmekanismen. (C) Undersöka den roll som den konjugerade lasten spelar för att bestämma människohandeln (D) Använda nano-imaging för kvantifiering av endosomal flykt Kombinationen av dessa arbetspaket kommer att underlätta spårningen av både leveransfordonet och läkemedlet och ge data om upptagningseffektivitet och mekanism, intracellulär fördelning och temporal samlokalisering med vesikulära organeller. Detta är vital kunskap för att nå vårt övergripande mål att förstå molekylärbiologin för endocytisk trafik, samtidigt som den kommer att driva fronten framåt för riktad läkemedelsutveckling.
Populärvetenskaplig beskrivning
Läkemedelsindustrin börjar alltmer omfatta nya modaliteter. Detta framgår av den tidiga pipelinen där många läkemedel i upptäcktsfasen är molekyler med hög molekylvikt, såsom peptider och nukleotider. Vidare är riktade läkemedelsleveranser ett extremt lovande område inom läkemedelsdesign där målet är att rikta ett terapeutiskt medel direkt till vävnaden eller celltypen som är relevant för den aktuella sjukdomen. Målstyrningen utförs typiskt via en celltypsspecifik receptor-ligand-interaktion, vilken utnyttjar endocytotiska vägar för internalisering i cellen. Emellertid finns en stor flaskhals i utvecklingen av dessa läkemedel på subcellulär nivå där det saknas standardiserade metoder speciellt eftersom att många läkemedelsmål är intracellulära. Just subcellulär målriktning är av yttersta intresse för läkemedelsindustrin idag men det finns få metoder som tillåter exakt icke-probbaserad lokalisering av läkemedel i celler och vävnader. Läkemedelslokalisering med nanoimaging är en outnyttjad teknik med enorm potential för läkemedels- och mållokalisering som rutinmässigt kan leverera bättre än 50 nm upplösning. Tekniken vi vill utveckla undviker problem med steriskt hinder och skrymmande prober och antikroppar när man studerar små läkemedelsmolekyler samtidigt som man levererar en minst 200-faldig förbättring i rumslig upplösning jämfört med tex. MALDI. Mätningar som använder denna metod kommer att vara banbrytande. Genom att kombinera sina styrkor kommer en multiteknikstrategi att ge komplementär information, till exempel fluorescens kommer att ge dynamisk information, medan nanoimaging kommer att ge en hög rymdupplösning. Denna utveckling i sig kommer att vara mycket relevant för fältet och kommer att leda till en bättre förståelse av processen bakom målinriktade läkemedel och hur de på ett effektivt sätt kan levereras till cellerna med minimala biverkningar och låga kostnader för samhället.