Substanser för att studera och blockera bakteriell virulens
- Diarienummer
- SB12-0022
- Start- och slutdatum
- 130801-190630
- Beviljat belopp
- 24 550 438 kr
- Förvaltande organisation
- Umeå University
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
I det föreslagna forskningsprogrammet kommer ett multidisciplinärt tillvägagångssätt baserat på infektionsbiologi, strukturbiologi och kemi, att användas för att utforska molekylära mekanismer bakom bakteriell virulens med Pseudomonas aeruginosa som modellorganism. Det långsiktiga målet är identifiera och optimera små organiska molekyler som specifikt blockerar virulensmekanismer. Dessa virulensblockerare kommer att utgöra basen för utveckling av nya hållbara antimikrobiella läkemedel med låg risk för resistensutveckling. Vår forskning tar sig därmed an en av de största utmaningarna för människors och djurs hälsa. Pseudomonas orsakar mycket allvarliga infektioner hos personer med nedsatt immunförsvar och har både naturlig och förvärvad antibiotikaresistens vilket kraftigt försvårar behandling. Vi kommer att använda screeningbaserade teknologier för att identifiera substanser som blockerar Tat-sekretion, typ III-sekretion och ADP-ribostransferasaktiviteten hos Pseudomonas-toxinerna ExoS och ExoT. Dessa virulensmekanismer förekommer även hos många andra patogener och därigenom kommer våra resultat utgöra en grund för att utveckla läkemedel som är aktiva mot andra kliniskt relevanta patogener. Projektet kommer alltså både att generera ny kunskap om bakteriell virulens på en molekylär nivå och samtidigt identifiera små organiska molekyler, kemiska verktyg, som kan användas dels som forskningsverktyg och dels som utgångspunkt för utveckling av nya antibakteriella läkemedel.
Populärvetenskaplig beskrivning
När Alexander Flemming 1928 av en slump upptäckte penicillinet innebar detta början på en era som kan betecknas som ett medicinskt mirakel. Bakterieinfektioner kunde enkelt botas och många infektioner upphörde att vara ett allvarligt hälsoproblem. Under senare år har dock ett stort antal bakterier utvecklat försvarsmekanismer, resistens, i en del fall mot alla eller de flesta idag använda antibiotika. Denna utveckling är mycket oroande och en viktig strategi för att bryta detta förlopp är dels att vara mer restriktiv med användningen av antibiotika men samtidigt att utveckla nya mer långsiktigt hållbara antibakteriella läkemedel. De antibiotika som används idag slår mot ett fåtal bakteriefunktioner som t.ex. uppbyggnad av bakteriens cellvägg. Det är en stor fördel om nya antibiotika verkar på andra egenskaper och funktioner så att resistenta bakterier kan bekämpas. Vår kunskap om de mekanismer som olika bakterier använder för att etablera infektion hos en värdorganism behöver fördjupas. Vi använder ett kemiskt tillvägagångssätt för att studera hur bakterier orsakar sjukdom och kommer att fokusera vår forskning på Pseudomonas aeruginosa som orsakar svåra och ibland livshotande infektioner hos patienter med försvagat immunförsvar. En av de stora utmaningarna är att bakterien har dels en omfattande naturlig motståndskraft mot antibiotika samtidigt som den med lätthet kan förvärva ytterligare resistensmekanismer från andra bakterier. Vi kommer att rikta in oss på två molekylära mekanismer som bakterien använder för att utsöndra gifter (toxiner), och även på att blockera effekten hos två toxiner, ExoS och ExoT. I vår forskning kommer vi att använda protein- och cellbaserade testsystem för att leta i stora substansamlingar efter små organiska molekyler som kan blockera proteinernas funktion. Därefter kommer vi att förbättra substanserna egenskaper som effektivitet, stabilitet och löslighet. Med hjälp av kristallografi planerar vi att ta fram de tredimensionella strukturerna för proteinerna då de binder sina respektive blockerande substanser. Vidare kommer vi att använda substanserna för som forskningsverktyg för att studera infektionsmekanismernas funktion och dess roll i olika infektionsmodeller. Sammantaget kommer vår forskning att generera ny kunskap om hur bakterier orsakar infektioner och även identifiera substanser som kan utgöra en grund för utveckling av nya antibakteriella läkemedel mot flera olika allvarliga bakteriella infektioner.