Kvantmekaniska och fria energimetoder i lakemedelsdesign
- Diarienummer
- ICA16-0040
- Start- och slutdatum
- 170901-220429
- Beviljat belopp
- 3 769 298 kr
- Förvaltande organisation
- Uppsala University
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Många läkemedel är små molekyler som binder till ett protein i kroppen och därmed förandrar dess funktion. Ett viktigt mål i läkemedelsprojekt är därför att designa molekyler med hög bindingsaffinitet till det utvalda proteinet. Beräkningskemi spelar en viktig roll i att förutspå hur förändringar i molekylen påverkar bindningen, för att kunna prioritera vilka av alla möjliga virtuella molekyler som skall syntetiseras, dvs tillverkas. En av de mest rigorösa och noggranna metoderna för att beräkna bindningsenergin är "free energy perturbation" (FEP). FEP beskriver den fria energin inklusive dynamiska effekter. Interaktionerna mellan liganden och proteinet beskrivs med ett kraftfält, som beskriver olika atomtypers egenskaper och hur de samverkar. De klassiska kraftfälten som normalt anvands i FEP-beräkningar är begränsade i att de inte innehåller explicit polarization. Polarisationseffekter är t.ex. viktiga för att kunna beskriva hur variationer i en ligand påverkar styrkan på nyckelinterationer med proteinet, som t.e.x. en stark vätebindning, och interaktioner med metaller. Ett sätt att beskriva dessa effekter är med kvatmekaniska metoder (QM). I detta projekt vill jag kombinerar kvantkemi med fria energimetoder. Målet är robusta och nogranna metoder som dessutom är tillräckligt snabba för att kunna användas i läkemedelsdesign både inom akademi och läkemedelsföretag.
Populärvetenskaplig beskrivning
Många läkemedel är små molekyler som binder till ett protein i kroppen och därmed förandrar dess funktion. För att uppnå effektiva läkemedel med låg dos och undvika biverkningar så bör läkemedelsmolekylen binda selektivt till det utvalda protein och inte till alla andra proteiner i kroppen. Ett viktigt mål i läkemedelsprojekt är därför att designa molekyler med hög bindingsaffinitet till det utvalda proteinet. Beräkningskemi spelar en viktig roll i att förutspå hur förändringar i molekylen påverkar bindningen, för att kunna prioritera vilka av alla möjliga virtuella molekyler som skall syntetiseras, dvs tillverkas. En av de mest rigorösa och noggranna metoderna för att beräkna bindningsenergin är "free energy perturbation" (FEP). FEP beskriver den fria energin inklusive dynamiska effekter. Interaktionerna mellan liganden och proteinet beskrivs med ett kraftfält, som beskriver olika atomtypers egenskaper och hur de samverkar. De klassiska kraftfälten som normalt anvands i FEP-beräkningar är begränsade i att de inte innehåller explicit polarization. Polarisationseffekter är t.ex. viktiga för att kunna beskriva hur variationer i en ligand påverkar styrkan på nyckelinterationer med proteinet, som t.e.x. en stark vätebindning, och interaktioner med metaller. Ett sätt att beskriva dessa effekter är med kvatmekaniska metoder (QM). I detta projekt vill jag kombinera kvantkemi med fria energimetoder på ett smartare sätt. Målet är robusta och nogranna metoder som dessutom är tillräckligt snabba för att kunna användas i läkemedelsdesign både inom akademi och läkemedelsföretag. Jag förvantar mig att resultatet av mitt forskningsprojekt är kombinerade beräkningsmetoder som med hög noggranhet och säkerhet kan förutspå protein-ligand affiniteter för nya molekyler, inklusive sådana som idag inte kan beskrivas med separata FEP- eller QM-metoder, på en rimlig tidsskala för rutinanvändning i läkemedelsforskning, samt att dessa metoder kommer att användas av forskare inom både akademi och industri för att driva design av nya läkemedel.