Nya verktyg för in silico manipulation av nukleinsyror
- Diarienummer
- ITM17-0431
- Start- och slutdatum
- 190101-221231
- Beviljat belopp
- 4 900 000 kr
- Förvaltande organisation
- Göteborg University
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Projektet syftar till att utveckla nya molekylära modelleringsverktyg, kompatibla med existerande molekyldynamikprogram, för in silico-manipulation av nukleinsyror. Verktygen kommer att möjliggöra sträckning, böjning, och vridning – de tre viktigaste DNA-deformationer som observerats i biologiska processer, t.ex. DNA-transkription och DNA-replikation. Verktygen kommer att möjliggöra modellering av kontrollerad deformation av nukleinsyrafragment av valfri längd och kurvatur, ensamma eller i komplex med andra molekyler. Vi kan därigenom studera den sekvensberoende konformationsresponsen från nukleinsyror som svar på mekanisk stress. Metoden syftar till att 1) ge en inblick i den katalytiska rollen hos deformerade icke-jämviktsstrukturer av nukleinsyror för makromolekylär komplexbildning relevant för biologisk funktion, och 2) öka beräkningseffektiviteten genom att följa en reaktion genom styrd molekyldynamisk simulering. Vi kommer testa de ny-utvecklade verktygen på flera bio-makromolekylära system med jämförbara strukturella deformationer, varefter de kommer göras tillgängliga som "open source". Våra verktyg kommer att öppna nya möjligheter inom de områden där konformationsmekanik av nukleinsyror ligger i fokus. De kommer också att ge en tids- och resurs-effektiv in silico-plattform för testning av individanpassad medicin baserad på gen-redigeringsteknik, som är av stort intresse för läkemedelsindustrin.
Populärvetenskaplig beskrivning
DNA - central molekyl av livet, ett livsprogram, skrivet i fyrbokstavskod, A, T, G, C, innehåller instruktioner om varje aspekt av livet. Under många decennier trodde man att DNA endast innehåller instruktioner om hur man gör proteiner - livets byggstenar. Men nya bevis visar att information om proteiners design inte är den enda data som lagras i DNA. Molekylen kodar också instruktioner som reglerar alla biologiska processer inuti celler. DNA sekvens har speciella regioner, så kallade operoner, som är särskilt attraktiva för vissa proteiner. Vid kontakt proteinerna deformerar DNA på ett specifikt sätt. Man tror att dessa deformationer hjälper proteiner att känna igen sina bindingsställe på DNA och sätta igång viktiga biologiska reaktioner, såsom DNA-transkription och DNA-replikation. DNA-transkription kopierar en del av DNA-sekvensen för att styra syntes av proteinmolekyler, medan DNA-replikation skapar en fullständig kopia av DNA för vidare överföring till en dottercell vid celldelning. Båda processerna är avgörande för celler. Den extremt dynamiska karaktären och komplexiteten hos de biologiska processerna hindrar direkta experimentella observationer. Det här är läget när molekylär modellering, metoder som med hjälp av datorer imiterar beteende av molekyler, kan hjälpa och komplettera experiment. Snabb utveckling av beräkningsverktyg och ökad beräkningskraft har gjort molekylär modellering till ett slags "in-silico-mikroskop" som vi kan använda för att testa olika hypoteser och spela olika scenarier om hur biologiska reaktioner kan hända. I detta projekt strävar vi efter att utvidga arsenal av tillgängliga molekylärmodellverktyg med mjukvara som tillåter att imitera DNA-deformation liknande vad DNA kan uppleva i verkligheten. Dessa verktyg skulle göra det möjligt för forskare att återskapa transienta, kortlivade strukturer av mellanstadier och utforma detaljerade modeller av biologiska processer på ett tid- och resurseffektivt sätt. Dessa verktyg kan till och med användas för att hjälpa utforma individanpassade mediciner baserade på genredigerings-tekniken. Innan man redigerar en persons DNA kan det testas i en dator att det nyligen introducerade segmentet kommer inte orsaka några problem genom att till exempel stänga viktiga biologiska processer. Applikationsområdet för våra verktyg verkar vara oändligt - vi är övertygad att de kommer revolutionera forskningen kring DNA-manipulation.