Från detektion av en enzym-molekyl till tumörbehandling
- Diarienummer
- MDB10-0025
- Start- och slutdatum
- 110501-150430
- Beviljat belopp
- 2 100 000 kr
- Förvaltande organisation
- Karolinska Institutet
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Mål: Fluorogena, luminogena och cytostatika ”prodrugs” vilka är substrat för glutation transferaser (GST) syntetiseras med en ny och generell strategi. Från dessa substrat bildar enzymerna produkt molekyler med stark fluorescens och fotostabilitet vilket möjliggör ny avancerad enzymologi där individuella enzymmolekyler karakteriseras. Genom att använda GST fusionsproteiner, ett brett använt redskap, utvecklas nya ultrakänsliga mätmetoder baserade på fluorescens och luminiscens. Eftersom GST ofta är uppreglerade i tumörvävnad skall vi undersöka starkt fluorogena, luminiscenta och MRI aktiva substrat för tumör identifiering. Baserat på vår kemiska strategi kan vi modifiera GST substrat till att frisätta cytostatika. Substraten är inte toxiska förrän de klyvs av GST och kan därför ge hög tumör selektivitet. Derivatisering med grupper som ökar tumörupptag skall inkluderas. Plan: I en multidisciplinär strategi syntetiseras nya molekyler vid RIKEN, testas för GST aktivitet, kinetiska egenskaper, cell färgning och tumörcell toxicitet vid KI. Ultrakänslig spektroskopi för individuell molekyl detektion/GST enzymologi genomförs på KTH. Förväntade resultat: Utveckling av fältet ”single” molekyl enzymologi för en ny klass av enzym. Ultrakänsliga, generellt applicerbara mätmetoder baserat på GST genererad fluorescens och luminiscens. Nya principer för tumördiagnostik och behandling baserade på GST katalyserad frisättning av fluorescenta, luminiscenta, MRI och cytostatika molekyler.
Populärvetenskaplig beskrivning
Från att mäta enstaka enzymer, tumörlokalisation till tumörbehandling. I multidisciplinär forskning kan kompletterande kompetenser öppna nya dörrar till avancerad vetenskap och läkemedelsutveckling. Detta projekt drar nytta av innovativ organisk kemisk syntes av molekyler som har stark potentiell lyskraft (fluorescens och luminiscens). Den starka lyskraften frigörs vid en omvandling katalyserad av en klass av enzymer (GST). Dessa enzymer skyddar normalt kroppen från giftiga ämnen. Genom de nya lyskraftiga molekylerna kan vi nu studera enstaka GST enzymer för att bättre förstå de fundamentala livsprocesserna i kroppen. I bioteknik applikationer kopplas GST till andra proteiner vi har i kroppen. Dessa sammankopplade fusionsproteiner kan användas för att utveckla ultrakänsliga mätmetoder och reagens. Känsliga mätmetoder är av stort värde inom alla livsvetenskaper. I tumörer finner man ofta förhöjda nivåer av GST. Vi skall utveckla diagnostiska verktyg baserade på lyskraften hos molekyler som frisätts specifikt i tumörer. Förutom att låta GST frigöra lyskraftiga molekyler kan man också låta dem sönderdela molekyler sammansatta så att ett cellgift frigörs. Detta kan alltså ge en effektivare behandling. Vi ämnar också utveckla denna typ av molekyler så att de ansamlas specifikt i tumörer. Tre forskargrupper med kompletterande kunskap bildar ett multidisciplinärt team där kollegorna i Japan (RIKEN) syntetiserar molekyler som är helt nya verktyg vilket gör det möjligt för de svenska grupperna att flytta gränserna för vad som är möjligt i studiet av ett enstaka enzym (Kungliga Tekniska Högskolan) och i tumöridentifiering och behandling (Karolinska Institutet).