Hoppa till innehåll
EN In english

Från detektion av en enzym-molekyl till tumörbehandling

Diarienummer
MDB10-0025
Start- och slutdatum
110501-150430
Beviljat belopp
2 100 000 kr
Förvaltande organisation
Karolinska Institutet
Forskningsområde
Livsvetenskaperna

Summary

Objectives: Fluorogenic, luminogenic and cytostatic prodrugs that are substrates for glutathione transferases (GSTs) will be synthesised by a new and general strategy. From the substrates enzyme product molecules are formed showing strong fluorescence and photostability allowing new, advanced enzymology with ultimate single molecule sensitivity. Using GST fusion proteins as a common tool, new ultrasensitive assays based on fluorescence and luminescence will be developed. As GSTs are often up-regulated in tumors the potential use of sensitive fluorogenic/MRI substrates for tumor identification will be investigated. By our chemical biology approaches GST substrates can be transformed into cytostatic drugs. The substrates are non-toxic until cleaved by GSTs and can thus offer high tumor selectivity. They will further be modified to include tumor targeting principles. Plan: In a multidisciplinary effort new molecules are synthesised at RIKEN, tested for GST activity, kinetic properties, cell staining and tumor cell toxicity at KI. Ultrasensitive spectrophotometric single molecule detection/enzymology is carried out at KTH. Expected results: Advancement of the enzymology field to allow single molecule analysis of a new enzyme class. Ultrasensitive, generally applicable assay formats based on GST dependent fluorescence and luminescence. New tumor diagnosis and treatment principles based on GST-catalysed release of fluorescent, luminogenic, MRI-active, or cytostatic molecules.

Populärvetenskaplig beskrivning

Från att mäta enstaka enzymer, tumörlokalisation till tumörbehandling. I multidisciplinär forskning kan kompletterande kompetenser öppna nya dörrar till avancerad vetenskap och läkemedelsutveckling. Detta projekt drar nytta av innovativ organisk kemisk syntes av molekyler som har stark potentiell lyskraft (fluorescens och luminiscens). Den starka lyskraften frigörs vid en omvandling katalyserad av en klass av enzymer (GST). Dessa enzymer skyddar normalt kroppen från giftiga ämnen. Genom de nya lyskraftiga molekylerna kan vi nu studera enstaka GST enzymer för att bättre förstå de fundamentala livsprocesserna i kroppen. I bioteknik applikationer kopplas GST till andra proteiner vi har i kroppen. Dessa sammankopplade fusionsproteiner kan användas för att utveckla ultrakänsliga mätmetoder och reagens. Känsliga mätmetoder är av stort värde inom alla livsvetenskaper. I tumörer finner man ofta förhöjda nivåer av GST. Vi skall utveckla diagnostiska verktyg baserade på lyskraften hos molekyler som frisätts specifikt i tumörer. Förutom att låta GST frigöra lyskraftiga molekyler kan man också låta dem sönderdela molekyler sammansatta så att ett cellgift frigörs. Detta kan alltså ge en effektivare behandling. Vi ämnar också utveckla denna typ av molekyler så att de ansamlas specifikt i tumörer. Tre forskargrupper med kompletterande kunskap bildar ett multidisciplinärt team där kollegorna i Japan (RIKEN) syntetiserar molekyler som är helt nya verktyg vilket gör det möjligt för de svenska grupperna att flytta gränserna för vad som är möjligt i studiet av ett enstaka enzym (Kungliga Tekniska Högskolan) och i tumöridentifiering och behandling (Karolinska Institutet).