Mål och funktioner för DNA-metylering i akut leukemi
- Diarienummer
- RBc08-0008
- Start- och slutdatum
- 100101-151231
- Beviljat belopp
- 20 000 000 kr
- Förvaltande organisation
- Uppsala University
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Epigenetisk metylering av CpG-positioner i människans arvsmassa kan utgöra en riskfaktor för akut lymfatisk leukemi (ALL) och akut myeloid leukemi (AML). Vårt mål är att identifiera gener med varation i metyleringen av CpG-positionerna och att utnyttja metyleringsnivåerna för CpG-positionerna som biomarkörer vid klassificering av ALL- och AML-patienter och för att förutspå patienternas sjukdomsförlopp och behandlingssvar. Vi skall använda oss av ny teknologi för massivt parallell DNA-sekvensning av bisulfitbehandlat DNA för att identifiera variabla metyleringspositionerna i DNA från leukemiceller från ALL- och AML-pateinter. Ett ambitiöst mål för vårt projekt är att utföra fullständig sekvensanalys av hela ”epigenomet” hos två ALL-patienter med olika kromosomförändringar. Efter att ha identifierat de metylerade CpG-positionerna med bisuliftsekvensning, skall vi bestämma metyleringsnivån för CpG-postionerna i de viktigaste generna i ett stort antal patientprover med hjälp av ”epigenotypning”. Vi kommer även att studera hur metylering av CpG positioner påverka genuttryck. Vårt projekt har tillgång till en unik biobank med ALL- och AML-prover som etablerats av den Nordiska föreningen för pediatrisk hematologi och onkologi. För analys av metyleringsdatat mot kliniska parametrar skall vi använda ett ”systemmedicinskt” tillvägagångssätt för analys av multivariat data, som baserar sig på moderna metoder för övervakad inlärning för optimal identifiering av subgrupper i ALL och AML.
Populärvetenskaplig beskrivning
Cancer är den näst vanligaste dödsorsaken hos barn i de utvecklade länderna. Akut leukemi är den vanligaste cancerformen hos barn. Trots att det nyligen har skett en dramatisk förbättring av behandlingsmetoderna vid akut leukemi, svarar vissa grupper av patienterna illa på behandling med cytostatika eller får allvarliga bieffekter av behandlingen. I det aktuella projektet kommer vi att studera epigenetiska förändringar av arvsmassan i celler från barnleukemipatienter. Med epigenetiska förändringar avses förvärvade förändringar av arvsmassan (genomet), i motsats till nedärvda förändringar. Specifikt kommer vi att studera förekomsten av metylering av arvsmassans DNA i leukemiceller. Människans DNA innehåller tiotals miljoner platser som kan metyleras. Vår målsättning är iatt dentifiera metyleringsmönster som är typiska för de patienter där den nuvarande cytostatikabehandlingen inte fungerar. Projektet kommer att utföras i samarbete mellan tre forskargrupper med kompletterande kompetens i barncancer, genomforskning och datorassisterade beräkningsmetoder. I projektet kommer vi att analysera leukemiceller från ett stort antal barnpatienter med leukemi från de nordiska länderna. Dessa prover har samlats in av den Nordiska föreningen för pediatrisk hematologi och onkologi (NOPHO), som också har samlat in detaljerad klinisk information om behandlingssvaret hos patienterna. Vi kommer att använda oss av os av toppmodern metodik för bestämning av metyleringsgraden över hela genomet i leukemicellerna. För att relatera den stora mängden information om metylering som denna metodik genererar mot den kliniska patientinformationen kommer vi att använda oss av nya avancerade beräkningsmetoder. Vi strävar till att identifiera ett litat antal metyleringsställen i leukemicellernas genom som kunde användas som markörer i ett DNA-test för att identifiera de grupper av patienter som inte kommer att svara på leukemibehandlingen. Ett sådant test kunde användas för att för att i förväg förutspå och välja den läkemedelsbehandling som är mest effektiv och har de minsta biverkningarna för varje individuell patient. Resultaten från vårt projekt kommer förhoppningsvis även att bidra till en ökad förståelse för de epigenetiska mekanismer som förorsakar leukemi. Denna nya kunskap kan förhoppningsvis på sikt utnyttjas för att utveckla nya förbättrade läkemedel mot leukemi och andra former av cancer både hos barn och vuxna.