EPIGENETISKA MEKANISMER I ASTMA OCH ALLERGI
- Diarienummer
- RBc08-0027
- Start- och slutdatum
- 100101-151231
- Beviljat belopp
- 33 000 000 kr
- Förvaltande organisation
- Karolinska Institutet
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Astma och allergi har de senaste årtionden blivit alltmer kostsamma sjukdomar för samhället. Mekanismerna för den hastigt ökande incidensen och miljöns påverkan på gener som ökar sjukdomsrisken är till stor del okända, men epigenetik är sannolikt en del av förklaringen. Patogenesen är relaterad till immunmekanismer. Förvånansvärt lite forskning har hittills ägnats åt epigenetik inom astma och allergi. Ett antal väletablerade forskare har nyligen framhållit vikten av epigenetiska studier inom fältet. På grund av sjukdomarnas komplexitet krävs omfattande studier för att på ett adekvat sätt kunna studera epigenetikens betydelse. Vi ämnar genomföra ett systematisk tvärvetenskaplig projekt med syftet att studera det epigenetiska bidraget till astma och allergi, och senare andra immunrelaterade sjukdomar. Studien skall delas upp i fem delprojekt: 1) Karaktäriseringen av DNA modifikationer i kända (högst 100) astma/allergigener, med NPSR1 som pilot. 2) Epigenetiska modifikationer I olika immuncelltyper hos sjuka och friska. 3) Korrelation mellan epigenetiska modifikationer och genexpression. 4) Effekten av epigenetisk variation på sjukdomsrisken. 5) Korrelation mellan epigenetiska modifikationer och miljöfaktorer genom en integrativ analys av epigenetiska, genetiska och epidemiologiska data I stora kohorter (>6000 prover). Vi räknar med att resultaten från dessa studier även kommer att vara av betydelse för andra inflammatoriska sjukdomar.
Populärvetenskaplig beskrivning
Astma och allergi har de senaste årtionden blivit alltmer kostsamma sjukdomar för samhället. Vårt huvudsakliga mål är att utreda det epigenetiska bidraget i dessa sjukdomar, och även möjliggöra motsvarande studier för andra immunrelaterade sjukdomar. Vår arvsmassa består av DNA, men nyttjandet av den genetiska koden påverkas även av andra faktorer som enzymatiska modifieringar av såväl DNA som dess associerade proteiner. Modifieringarna kan sammanfattas som epigenetik och är en potentiell länk mellan gener och miljö, där DNA-modifieringarna kan ses som ett ”cellulärt minne”. Risken för att utveckla astma och allergier är resultatet av samverkan mellan gener och miljö och mer än 30 gener och ett flertal miljöfaktorer har identifierats som viktiga, t.ex. kan en tidig kontakt med djur ha en skyddande effekt. Orsaken till den kraftigt ökande förekomsten av astma och allergi är ännu okänd, men epigenetik är sannolikt en del av förklaringen. Trots det har förvånansvärt lite forskning hittills fokuserat på epigenetik. Vi ämnar genomföra en systematisk tvärvetenskaplig studie med syftet att reda ut det epigenetiska bidraget i astma och allergi. Till vårt förfogande har vi ett flertal svenska och internationella provsamlingar (epidemiologiska kohorter) med utförlig information om yttre faktorer, relevant laboratorieutrustning, gedigen erfarenhet inom fältet, samt ett etablerat samarbete mellan forskargrupperna. Totalt finns blodprov från över 6000 individer tillgängliga för analyser, varav 3000 har följts under mer än 15 års tid. Möjlighet att komplettera med nya prover finns. Omfattande studier krävs för att på ett adekvat sätt kunna studera epigenetikens betydelse för dessa sjukdomar, vilket resulterar i parallella delprojekt. Den epigenetiska regleringen av astmariskgenen NPSR1, en receptor som är viktig för det medfödda immunsystemet och dess interaktionen med miljöfaktorer kommer att studeras. Epigenetiska modifieringar för 100 kandidatgener och dess effekter vid närvaro av olika miljöfaktorer skall analyseras i olika immunologiska celltyper och jämförelser skall göras mellan sjuka och friska. Då de mest relevanta celltyperna är etablerade kommer vi att systematiskt studera metyleringsgrad för de utvalda generna i de tillgängliga kohorterna. Detta gör det möjligt att korrelera epigenetiska förändringar med effekten av yttre faktorer. Vi räknar med att resultaten från dessa studier även kommer att vara av betydelse för andra inflammatoriska sjukdomar