Inducering av kroppseget antibiotikum i infektionsbehandling
- Diarienummer
- RBd08-0014
- Start- och slutdatum
- 100101-151231
- Beviljat belopp
- 19 994 134 kr
- Förvaltande organisation
- Karolinska Institutet
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Många sjukdomsframkallande bakterier har utvecklat antibiotikaresistens, ett globalt problem som innebär att allvarliga infektioner kan vara svårbehandlade. Vi utvecklar ett nytt koncept för morgondagens försvar mot bakterier, med minimal risk för resistensutveckling. Vår strategi är att använda små molekyler som är lätta att administrera och med dessa stimulera produktionen av kroppens eget försvarssystem, där ett batteri av antimikrobiella peptider (AMP) ingår. Genom mångfalden av AMP som samverkar med olika avdödningsmekanismer är risken för resistensutveckling mycket låg. Peptiderna i sig är svåra att använda som läkemedel eftersom de bryts ned i mag-tarm kanalen. I vårt koncept ökar vi istället kroppens egna produktion av AMP specifikt på infektionsplatsen eller i de slemhinnor där bakterierna befinner sig. Vi har upptäckt att butyrat och vitamin D kan inducera AMP, och i ett cellbaserat screeningssystem identifieras nya potenta molekyler med inducerande egenskaper som ej ger upphov till inflammation eller vävnadsskada. Innan kliniska studier görs på infektionskänsliga patienter kommer potentiella kandidater att testas i djurmodeller avseende infektion, inflammation samt cytotoxicitet. För att förstå uppreglering av AMP i detalj studerar vi hur AMPs gener regleras och vilka signaleringsvägar som är inblandade. Vi har funnit att nukleära receptorer är involverade i stimuleringen av AMP. Läkemedel riktade mot nukleära receptorer har en stor terapeutisk potential.
Populärvetenskaplig beskrivning
Trots att bakterier finns överallt i vår omgivning är vi sällan sjuka. Den naturliga immuniteten utgör ett effektivt försvarssystem som är uppbyggt av vita blodkroppar och slemhinneceller vilka snabbt kan frisätta antimikrobiella peptider (AMP) som svar på en infektion. AMP har förmågan att döda både bakterier, virus och svampar men kan även fungera som signalmolekyler för celler i det sk adaptiva immunsystemet. AMP har därför en nyckelroll i den naturliga immuniteten. Mångfalden av AMP angriper mikroorganismer på olika sätt, vilket minskar risken för resistensutveckling. Resistens mot traditionella antibiotika utgör ett stort och ökande problem. Redan nu förekommer infektioner där inga kända antibiotiska medel är verksamma. Detta skapar krav på nya sätt att behandla infektioner. Vi avser att utnyttja kroppens egna AMP som en ny princip för behandling mot infektioner. Vi har visat att en liten fettsyra (butyrat=smörsyra) kan stimulera kroppens egna produktion av AMP och att detta är effektivt som behandling av svåra diarrésjukdomar. Även vitamin D kan stimulera bildning av AMP, en mekanism av stor betydelse för kroppens försvar mot tuberkulos. Små molekyler som vitamin D och butyrat är dessutom billiga substanser som med fördel skulle kunna användas i fattiga länder där infektioner fortfarande utgör stora problem. För att bäst kunna utnyttja AMP i infektionsbehandling är det viktigt med en detaljerad förståelse av hur AMP produceras och regleras i olika vävnader. Gen- och protein-studier ingår i vår ansökan samt ett cell-baserat system för att hitta fler och effektivare substanser som kan öka kroppens egna produktion av AMP. Ett optimalt utnyttjande av AMP i infektionsbehandling kräver också kunskap om hur man undviker uppkomst av negativa bieffekter. Därför planerar vi studier av hur AMP induceras på bästa sätt, utan uppkomst av vävnadsskada och inflammation. I en translationell del av projektet kommer vi att undersöka effekten av både butyrat, vitamin D och andra substanser hos patienter med infektionskänslighet, HIV-sjukdom eller tuberkulos. Sammantaget har vi som målsättning i detta projekt att utnyttja en del av kroppens egna försvarssystem, bestående av ett batteri av peptider som kan oskadliggöra sjukdomsframkallande mikroorganismer, en behandlingsprincip som kan bli en framgångsrik strategi i kampen mot allvarliga infektioner. Vårt koncept har stor potential att utvecklas till morgondagens antibiotiska preparat utan risk för resistensutveckling.