Identifiering av potenta hämmare mot denguevirus
- Diarienummer
- APR23-0013
- Projektledare
- Lennerstrand, Johan
- Start- och slutdatum
- 240501-270430
- Beviljat belopp
- 750 000 kr
- Förvaltande organisation
- Uppsala University
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Denguevirus (DENV) som sprids av myggor har global utbredning, mest i tropiska områden. Ca 100 miljoner personer drabbas av sjukdomen årligen, vilket gör den till ett allvarligt hot mot folkhälsan. Inga godkända läkemedel finns ännu mot DENV-infektion, trots omfattande forskning. Syftet med vårt projekt är att identifiera potenta inhibitorer av proteasenzymet hos DENV och som kan tjäna som startpunkter för framtagande av antivirala läkemedel. Vi har identifierad nya inhibitorer mot DENV med ny unik AI-metod i samarbete med ANYO lab. Den bästa träffen hade en IC50 på 6,6 µM och varianter av dessa föreningar ska vidare optimeras av våra kemister för att förbättra deras inhiberande förmåga. En FRET enzymatisk analys kommer att användas för att bekräfta den hämmande aktiviteten av utvalda föreningar och aktiva föreningar kommer att studeras för att bestämma bindningskinetik, selektivitet, löslighet, cellpermeabilitet och andra farmakokinetiska egenskaper. Föreningarnas styrka och egenskaper kommer att optimeras vidare av kemi som styrs av ANYO Labs i-TripleD-program och röntgenkristallografi. Lovande föreningar kommer att testas mot DENV med hjälp av cellbaserade analyser i vårt BSL3-labb. Data som genereras av detta projekt kommer att vara av enormt värde och hjälpa till att styra utvecklingen av framtida antivirala läkemedel mot DENV. Bredspektrumaktiviteten hos de utvalda föreningarna kommer också att bedömas mot andra flavivirus (t.ex. TBE, Zika och West Nile-virus).
Populärvetenskaplig beskrivning
Denguevirus som sprids av myggor har global utbredning, mest i tropiska områden. Ca 100 miljoner personer drabbas av sjukdomen årligen, vilket gör den till ett allvarligt hot mot folkhälsan. Inga godkända läkemedel finns ännu mot dengueinfektion, trots omfattande forskning efter små molekyler som är aktiva mot denguevirusets målproteiner. Syftet med vårt projekt är att identifiera molekyler som är potenta inhibitorer av proteasenzymet hos dengue och som kan tjäna som startpunkter för framtagande av antivirala läkemedel. Vi har sedan 2020 samarbetat med läkemedelsplattformen SciLifeLab gällande nyttjandet av s.k. DNA-kodade substansbibliotek. Med denna unika teknik har vi i ett projekt under 2022 framgångsrikt kunnat identifiera nya föreningar som kraftfullt hämmar SARS-CoV-2 virusets main proteasenzym. Under 2023 ingick vi i ett nytt samarbetsavtal, denna gång med ANYO Labs, inom det pågående dengue-projektet, där syftet är att använda deras unika AI-program för att identifiera nya startföreningar som hämmare mot dengueproteas, från bibliotek på 100 tals miljoner föreningar. Vi kommer att välja ut de mest lovande föreningarna och testa deras egenskaper i biokemiska, enzymatiska och cellbaserade analyser. Cellkulturbaserad analys av antiviraler mot denguevirus kommer att sättas upp i vårt säkerhetslab (BSL3), ett av de få i Sverige för detta virus. Med hjälp av samarbetspartners vid Inst för läkemedelskemi, UU, kommer kemisk optimering av dessa föreningar att genomföras för att förbättra deras farmakologiska egenskaper. Detta syntesarbete kommer att vägledas av datormodelleringar med ANYO Labs AI-metod, röntgenkristallografi och resultat från enzym- och cellbaserade analyser. Produktion av enzymatiskt aktivt rekombinant dengue NS2B-NS3 proteas är redan utfört med framgång av Protein Science Facility, KI, som även ska utföra röntgenkristallografistudier. SciLifeLabs läkemedelsplattform kan bidra med farmakokinetiska studier i den senare delen av detta projekt. Bredspektrumaktiviteten hos de utvalda föreningarna kommer också att bedömas mot andra relevanta flavivirus (t.ex. TBE, Zika och West Nile-virus). Vid avslutat projekt planerar vi att bilda ett svenskt företag specialiserat på att utveckla antivirala läkemedel mot flavivirus, med inriktningen mot att ta fram läkemedelskandidater redo för kliniska prövningar.