Analys av Tarmflorans Anti-Infektiva Potential i Organoider
- Diarienummer
- FFL18-0165
- Projektledare
- Sellin, Mikael
- Start- och slutdatum
- 200401-250331
- Beviljat belopp
- 12 000 000 kr
- Förvaltande organisation
- Uppsala University
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Den snabba spridningen av antibiotikaresistenta bakteriearter hotar både den framtida sjukvården och jordbrukssektorn. Tidigare lättbehandlade infektioner orsakar återigen allvarliga sjukdomstillstånd, med ökade kostnader, förlängt lidande, och fler dödsfall som resultat. Majoriteten av de antibiotika som används idag härstammar från mikrober i vår omgivning, framförallt från jordbakterier som Streptomyces. Dock upptäcks, trots intensifierade insatser, allt färre konceptuellt nya antibiotikatyper. För att bryta trenden behöver vi utforska nya källor till anti-infektiösa molekyler och ej begränsa oss till sökandet efter klassiska antibiotika. Vår tarm är målorgan för en stor grupp av aggresiva enterobakterier, exempelvis Salmonella, Shigella, och patogena E.coli, vilka infekterar tarmslemhinnan. Tarmlumen innehåller också ett ekosystem av mikrober – mikrobiotan – som via en mängd mekanismer konkurrerar med de inkommande enterobakterierna och därigenom skyddar mot infektionen. Detta naturligt förekommande konkurrensnätverk utgör en oexploaterad källa i sökandet efter specifika anti-infektiösa molekyler. Vi har nyligen utvecklat protokoll för att från patientbiopsier odla “miniatyrtarmar”, så kallade tarmorganoider, och använda dessa för precisa studier av bakterieinfektion. Här beskriver vi en organoid-baserad experimentplatform för att identifiera anti-infektiösa molekyler med terapeutisk potential från tarmens mikrobiota.
Populärvetenskaplig beskrivning
Den snabba spridningen av antibiotikaresistenta bakteriearter hotar både den framtida sjukvården och jordbrukssektorns matproduktion. Tidigare lättbehandlade infektioner orsakar återigen allvarliga sjukdomstillstånd världen över, med ökade kostnader, förlängt lidande, och fler dödsfall som resultat. Majoriteten av de antibiotika som vi idag använder härstammar från mikroorganismer i vår omgivning, framförallt från jordbakterier av släktet Streptomyces. Dock upptäcks, trots intensifierade insatser, allt färre nya antibiotikatyper med originella verkningsmekanismer. För att bryta denna negativa trend behöver vi utforska nya källor till anti-infektiösa substanser och inte begränsa sökandet till molekyler som fungerar på liknande sätt som klassiska antibiotika. Vår tarm är målorgan för en stor grupp av sjukdomsalstrande enterobakterier. Denna grupp innefattar bakteriearterna Salmonella, Shigella, och olika typer av E.coli-bakterier, vilka infekterar tarmslemhinnan, orsakar inflammation och diarrésjukdom. Tarmens lumen innehåller också ett rikt ekosystem av ”goda” mikroorganismer – mikrobiotan – som lever i samspel med vår kropp. Utöver att hjälpa till med matspjälkningen, utgör mikrobiotan även ett effektivt skydd mot inkommande infektiösa bakterier. Nyliga studier från oss och andra har visat att mikrobiotan kan utföra denna skyddande roll både genom att tävla om plats och näring i tarmen, men även genom att på kemisk väg döda eller begränsa tillväxten hos infekterande enterobakterier, avväpna dessa, eller förstärka tarmslemhinnans förmåga att motstå angreppet. Detta naturliga ekosystem av skyddande mikroorganismer utgör en oexploaterad källa i sökandet efter nya anti-infektiösa molekyler. Samspelet mellan tarmbakterie och värd har traditionellt studerats i försöksdjur, eller under enkla odlingsbetingelser med tumörceller som substitut för tarmslemhinnan. I vårt pågående arbete har vi istället utvecklat protokoll för att från patientbiopsier kunna odla riktiga miniatyr-tarmar, så kallade tarmorganoider, och använda dessa för studier av bakterieinfektion. Organoiderna återger på ett naturtroget sätt arkitekturen och beteendet hos den intakta tarmslemhinnan, och möjliggör därför precisa studier av tarminfektionsprocessen under fysiologiska betingelser. Här beskriver vi en organoid-baserad experimentell plattform för att identifiera anti-infektiösa molekyler med terapeutisk potential från tarmens mikrobiota.