Struktur och funktion hos MT1-MT2 GPCR-dimerer
- Diarienummer
- FFL18-0182
- Projektledare
- Johansson, Linda
- Start- och slutdatum
- 200401-250331
- Beviljat belopp
- 12 000 000 kr
- Förvaltande organisation
- Göteborg University
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
I människokroppen finns närmare tusen olika G-proteinkopplade receptorer (GPCR) som kan svara på olika typer av extracellulärt stimuli och konvertera dessa till en signalkaskad i cellen. GPCR är involverade i flertalet olika sjukdomar och är därför viktiga ur läkemedelssynpunkt. Några mycket viktiga GPCR är melatoninreceptorerna MT1 och MT2 som reglerar vår dygnsrytm och tidigare forskningar har även visat att mutationer i MT2 är kopplat till typ 2-diabetes, vilket gör MT2 till en mycket intressant kandidat for läkemedelsutveckling. MT1 och MT2 har även visat sig heterodimerisera, med distinkt olika G-protein- och arrestinegenskaper. Jag har tidigare jobbat med att strukturbestämma MT1 och MT2 receptorerna (Johansson, LC*, Stauch, B*, et al. Nature 2019, Stauch B*, Johansson, LC*, et al. Nature 2019), och kommer använda denna kunskap för att lösa den första heterodimerstrukturen av mänskliga GPCR, MT1-MT2-dimeren. Min forskningsgrupp kommer använda den senaste teknologin inom kryoelektronmikroskopi för att bestämma en biologiskt relevant dimerstruktur med atomär upplösning. Vi kommer dessutom karaktärisera MT2-relaterade typ 2-diabetsmutationer genom funktionella studier, samt använda proteinkompletteringsstudier för att studera effekt av specifika mutationer. Dessa studier kommer ha en enormt stor inverkan genom att vi kommer ta fram nya metoder att studera dimerer, samt att på sikt ta fram specifika och effektiva läkemedel för såväl sömnsvårigheter som för typ 2-diabetes.
Populärvetenskaplig beskrivning
Alla organismer består av celler som omsluts av ett membran vilket fungerar som en barriär mellan cellens inre miljö och dess omgivning. För att kunna utbyta signaler med sin närhet, finns det i cellmembranet proteiner som har som funktion att binda olika ämnen, så kallade membranproteiner. En typ av membranproteiner är de så kallade G-proteinkopplade receptorerna (GPCR) som fungerar som receptorer (mottagare) för olika ligander (signalmolekyler) i cellens närhet. Då en ligand binder till en GPCR, startas en signalkaskad inne i cellen, där flera olika proteiner sedan samverkar för att inducera olika processer. I människokroppen finns närmare tusen olika G-proteinkopplade receptorer som fungerar som mottagare för till exempel ljus eller välkända signalsubstanser såsom serotonin. Då dessa receptorer ofta är involverade i olika sjukdomstillstånd, finns ett stort medicinskt intresse och de är åtråvärda kandidater för läkemedelsutveckling. Trots att GPCR är enormt viktiga, är mycket lite känt om hur dessa fungerar. Vi behöver därför bestämma den tredimensionella strukturen hos dessa receptorer med hjälp av elektronmikroskopi för att bättre kunna kartlägga deras funktion. Vi behöver dessutom ta reda på hur två receptorer interagerar med varandra och bildar såkallade dimerer, då dessa har annorlunda egenskaper och effekt på till exempel ligand-igenkänning och signalering. Två mycket intressanta GPCR är melatoninreceptorerna MT1 och MT2. Dessa reglerar vår dygnsrytm genom att binda till melatoninmolekyler som syntetiseras i vår hjärna under natten, vilket gör oss trötta. När vi utsätts for ljus förhindras utsöndring av melatonin, vilket gör att vi vaknar. Nya studier har också visat på en roll for MT2 receptorn i typ 2-diabetes, där mutationer i vissa delar av MT2 receptorn gör att den slutar fungera. Under mina postdoktorala studier i USA bestämde jag de tredimensionella strukturerna hos MT1 och MT2. Dessa strukturer visade bland annat hur ett läkemedel som används för sömnsvårigheter, binder till receptorerna. Jag vill nu, med stöd av SSF, etablera nya metoder för att undersöka hur MT1 och MT2 går samman i cellen och bildar dimerer. Dessa dimerer har en helt annan inverkan på signalering än vad varje receptor har för sig. Genom att studera detta hoppas jag på sikt att vi kan ta fram specifika och effektiva läkemedel för såväl sömnsvårigheter som för typ 2-diabetes, vilket kommer ha stor betydelse för forskare, patienter, industrin samt samhället i övrigt