Omprogrammering av medfödd och adaptiv immunitet mot melanom
- Diarienummer
- ID23-0023
- Projektledare
- Jönsson, Göran
- Start- och slutdatum
- 240101-281231
- Beviljat belopp
- 2 500 000 kr
- Förvaltande organisation
- Lund University
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Immunologiska checkpoint hämmare (ICI) har revolutionerat behandling av hudcancer men är ineffektiva hos majoriteten av patienter på grund av tumör-mekanismer för att undgå immunförsvaret. Tertiära lymfoida strukturer (TLS) och konventionella typ 1 dendritiska celler (cDC1s) har identifierats som särskilt viktiga vid ICI respons. Samspelet mellan cDC1 och TLS, och strategier att återskapa dem i tumörer för anti-tumörrespons är hittills okänt. Vi har nyligen beskrivit en strategi för att omprogrammera tumörceller till antigenpresenterande cDC1s. Vår hypotes är att in vivo cDC1 omprogrammering av melanomceller tvingar tumörcellerna att presentera sitt antigen, samspelar med TLS och förstärker anti-tumörimmuniteten. I detta projekt kommer vi att etablera en optimal leveransplattform för in vivo cDC1 omprogrammering. Vi kommer använda melanom modeller för att undersöka anti-tumörrespons av omprogrammerade melanomcellerna in vivo och dissekera samspelet med TLS. Slutligen kommer vi att utveckla en ny omprogrammeringsstrategi för att rekonstruera TLS i tumörer och undersöka hur deras samspel med omprogrammerade cDC1 driver anti-tumörimmunitet och respons till ICIs. I projektet kombinerar således cDC1 cellernas antigen-presentationsförmåga med rekrytering av TLS i tumörer och omprogrammering för att samordna det medfödda och adaptiva immunförsvaret mot cancer. I slutändan genereras prekliniska bevis för en ny cancerimmunterapi baserad på in vivo cDC1 omprogrammering för hudcancer.
Populärvetenskaplig beskrivning
Varje år blir 17 miljoner människor diagnostiserade med cancer. Malignt melanom, den aggressiva typen av hudcancer, ökar incidensen i Sverige och är associerad med hög dödlighet. Nyligen har en banbrytande cancerbehandling framträtt, kallad immunterapi. Denna terapi använder patientens egna immunsystem för att behandla cancer. Även om denna terapi har väckt hopp om att kunna bota svårt behandlade cancertyper är det endast 30 % av patienter som svarar på denna behandling. Detta är på grund av att cancerceller utvecklar mekanismer som tillåter dem att undvika immunsystemet. Flera studier indikerar att typen av immunceller som infiltrerar tumörer har stor påverkan på responsen av immunterapi. Patienter som har hög frekvens av en sällsynt immuncell, kallade typ 1 dendritiska celler (cDC1s), har bevisats att svara bättre till immunterapi. cDC1s är specialiserade att aktivera en immunrespons specifikt mot cancerceller. Emellertid har Lunds Melanomstudiegrupp vid Lunds universitet nyligen visat att speciella strukturer, kallade tertiära lymphoida strukturer (TLS), som innehåller organiserade kluster av immunceller, är kritiska för en effektiv immunrespons mot cancercellerna. Därmed har strategier att öka frekvensen av cDC1s och TLS i tumörer varit högt beviljat. Asgard Therapeutics, ett svenskt bioteknikföretag, har utvecklat en metod som gör det möjligt att manipulera och konvertera olika typer av celler till cDC1s. Syftet med detta projekt är att utveckla en innovativ immunterapi mot malignt melanom genom att konvertera cancerceller till aktiva immunceller som aktiverar immunsystemet mot cancercellerna. Vidare kommer vi att utforska sambandet mellan konverterade cDC1s och TLS i tumörer genom att etablera en metod som gör det möjligt att rekonstruera TLS med användningen av celler direkt från patienter och med djurmodeller. I slutändan kommer vi att kunna etablera en möjlig synergi mellan konverterade cDC1s och TLS i tumörer och hur de kan medverka tillsammans för en immunrespons mot cancerceller. Detta projekt representerar en banbrytande insats inom fältet av immunterapi genom att klarlägga underliggande mekanismer för TLS formationer och samtidigt försörja med innovativa metoder att utnyttja och vidare förstå sambandet mellan cDC1s och TLS i kontexten av cancer. Slutligen kommer detta projekt att främja utvecklingen av nya immunterapeutiska behandlingsmetoder mot malignt melanom och andra cancertyper som är svårbehandlade.