Motverka SIRS via blockering av AQP9 på neutrofiler
- Diarienummer
- ID24-0026
- Projektledare
- Lindkvist, Karin
- Start- och slutdatum
- 250101-281231
- Beviljat belopp
- 3 250 000 kr
- Förvaltande organisation
- Lund University
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Att upprätthålla en balans mellan aktivering och immunosupression är avgörande för det mänskliga immunförsvaret. Systemisk inflammatoriskt respons syndrom (SIRS) är en överdriven reaktion från immunförsvaret och är ett potentiellt livshotande medicinskt tillstånd som kännetecknas av ett självskadande immunförsvar. SIRS kan initieras av en infektion (kallas då sepsis) eller av sterila orsaker, såsom trauma. Ett kännetecken för både sepsis och SIRS är den massiva rekryteringen av neutrofiler från benmärgen till cirkulationen. Tillsammans med akademiska samarbetspartners har ApoGlyx AB tidigare visat att genetisk eliminering av AQP9 är ett effektivt sätt att motverka SIRS då det förhindrar vävnadsinfiltration av neutrofiler. Baserat på dessa lovande resultat strävar vi nu efter att utröna den strukturella-funktionella aktiviteten hos AQP9 och utveckla en serie av föreningar som blockerar dess funktion och vars effekt kommer att testas på neutrofiler. 3D strukturen hos AQP9 kommer att bestämmas med och utan hämmare med kryo-elektronmikroskopi för att möjliggöra strukturbaserad läkemedelsdesign. Dessutom kommer effekten av de nyutvecklade föreningarna att utvärderas i mänskliga neutrofiler. När projektet är genomfört, kommer det inte bara leda till en molekylär förståelse av AQP9, utan också öppna nya vägar för nya terapeutiska alternativ för att behandla sepsis och andra SIRS-orsakade sjukdomar såsom akut pankreatit och leversvikt.
Populärvetenskaplig beskrivning
Att upprätthålla en balans mellan aktivering och immunosupression är avgörande för det mänskliga immunförsvaret. Systemisk inflammatoriskt respons syndrom (SIRS) är en överdriven reaktion från immunförsvaret och är ett potentiellt livshotande medicinskt tillstånd som kännetecknas av ett självskadande immunförsvar. SIRS kan initieras av en infektion (kallas då sepsis) eller av sterila orsaker, såsom trauma, brännskada eller toxiner. SIRS resulterar ofta i olika typer av organsvikt tex akut njursvikt och chock. SIRS är således inte specifikt för en viss sjukdom, men SIRS, vid sjukhusinläggningar, förutsäger hög mortalitet. För närvarande finns ingen farmakologisk behandling för de flesta tillstånd som involverar SIRS. Ett kännetecken för både sepsis och SIRS är den massiva rekryteringen av neutrofiler från benmärgen till cirkulationen. Tillsammans med akademiska samarbetspartners har biotech företaget ApoGlyx AB tidigare visat att genetisk eliminering av AQP9 är ett effektivt sätt att motverka SIRS då det förhindrar vävnadsinfiltration av neutrofiler. AQP9 är högt uttryckt i neutrofiler, och hämning av dessa aktivitet är ett helt nytt koncept för att störa aktiveringen av det medfödda immunförsvaret vid SIRS. Baserat på dessa lovande resultat strävar vi nu efter att utröna den strukturella-funktionella aktiviteten hos AQP9 och utveckla en serie av kemiska föreningar som blockerar dess funktion och vars effekt kommer att testas på neutrofiler. Den tredimensionella strukturen hos AQP9 kommer att bestämmas med och utan hämmare genom kryo-elektronmikroskopi för att underlätta möjligheten att utföra strukturbaserad läkemedelsdesign. Dessutom kommer AQP9-uttryck att analyseras i mänskliga neutrofiler och effekten av de nyutvecklade föreningarna kommer att utvärderas. De övergripande målen för den nyrekryterade doktoranden kommer att vara att utforska den strukturell-funktionella aktiviteten hos AQP9 och utveckla nya kemiska föreningar som blockerar dess aktivitet, som kommer att testas på mänskliga neutrofiler. Därför kommer detta projekt, när det genomförts, inte bara leda till molekylär förståelse av AQP9, utan också öppna nya vägar för nya terapeutiska alternativ för att behandla sepsis och andra SIRS-orsakade sjukdomar såsom akut pankreatit och leversvikt. Doktoranden kommer att arbeta i skärningspunkten mellan ApoGlyx AB och Lunds universitet för att utföra detta utmanande tvärvetenskapliga projekt.