Trovärdig screen för 4e generationens CAR T-cellsutveckling
- Diarienummer
- ITM24-0035
- Projektledare
- Henriksson, Johan
- Start- och slutdatum
- 260101-281231
- Beviljat belopp
- 9 998 893 kr
- Förvaltande organisation
- Umeå University
- Forskningsområde
- Bioteknik, medicinsk teknik och teknik för livsvetenskaperna
Summary
Syfte: I det här projektet kommer vi utveckla screeningteknik för att hitta nya genetiska omprogrammeringsmöjligheter för 4:e generationens CAR T-celler, och övervinna begränsningarna hos nuvarande musmodeller. Denna teknik kommer appliceras på SWECARNETs biobank av CAR T-celler från patienter, för att bygga en licensierbar databas av gener som måltavlor, och deras in vivo-effekt på CAR T-cellers beteende. Arbetsplan: (1) Ett protokoll kommer att implementeras för single-cell invers-PCR av CAR virus-integrationer, på Atrandi Onyx plattform. Denna plattform enkapsulerar celler i semi-permeabla kapslar och ger den flexibilitet som krävs för att skala invers-PCR till hundratals miljoner celler. (2) En ny mjukvara för statistik/maskininlärning kommer skapas, som kan detektera virusintegrationer och koppla till transkriptomändringar. (3) 100 miljoner celler från SWECARNET kommer analyseras. (4) En IP-strategi kommer utvecklas för metoden, mjukvaran och datan, för att nyttiggöra resultaten genom tex licensiering. Förväntade resultat: Genom att screena direkt i människor så kommer vår metod att hitta fler och mer relevanta måltavlor (endast 8% av cancerläkemedel utvecklade i djurmodeller fungerar i patienter). Eftersom generna kan anses ha testats i människor redan så kommer detta vidare minska behovet av säkershetsprövning, vilket kommer att reducera tid till marknad. Allt detta kommer leda till nödvändig reduktion av kostnaderna (500 kSEK/patient) och ge bättre behandling.
Populärvetenskaplig beskrivning
Färre än 8% av de cancerterapier som utvecklats i djurmodeller fungerar i kliniska försök på patienter. Det finns därför ett behov av att ersätta djurförsök med mer verklighetstrogna alternativ. Vi kommer utveckla en metod som möjliggör detta i kontexten av CAR T-celler, som har visat sig väldigt effektiva mot cancer (men även många andra sjukdomar). Dock så är behandlingen dyr (upp till 500 kSEK/patient) och sidoeffekterna är starka. Eftersom behandlingen rentav kan vara dödlig så används idag behandling främst i sista led, trots alla potentiella fördelar. För att förbättra CAR T-cellerna så har 4:e generationens CAR T-celler vidare olika former av genetisk omprogrammering som optimerar cellernas tillstånd. Eftersom programmeringen hittills har baserats på kvalificerade gissningar så är det troligt att den kan göras bättre genom att olika alternativ testats systematiskt i en screen. Jag utförde en av världens första screens i T-celler under min postdoc, och andra har sedan dess utförts sådana screens i möss - men eftersom möss inte fungerar som människor så är inte resultaten tillförlitliga. Den bästa behandlingen för människor kanske inte alls fungerar i möss. Teoretiskt sett kan screens utföras i människor, genom att CAR T-celler injiceras, som har gener slumpmässigt utslagna med CRISPR/Cas9. Analys av hur olika celler beter sig, beroende på utslagen gen, ger en lista av relevanta gener. Tyvärr så är det här experimentet oetiskt och mot god läkarsed då utslagning av fel gen rentav kan orsaka död hos patienten. I det här projektet så möjliggör vi denna form av screens genom (1) insikten att CAR T-cell-produktion redan ibland slår ut gener, (2) en ny mikrofluidisk teknik som möjliggör analys av dessa celler. Genom att mäta patienters överblivna CAR T-celler så kan vi screena bättre CAR T-celler utan konflikt med god läkarsed. Utöver att datan är av högre klinisk relevans än från djurförsök så har den även den enorma kommersiella fördelen att den kan förkorta tiden till marknad, då delar av säkerheten i människor redan testats. Detta minskar utvecklingskostnaderna och förlänger patentens effektiva livslängd. Marknaden för denna klass av läkemedel bedöms till över 100 miljarder kronor. De immateriella rättigheterna (metod+mjukvara+mätdata) kommer skyddas och licensieras till både forskare och företag. Genom hög klinisk relevans och förkortad ledtid så kommer projektet möjliggöra högkvalitativ och konkurrenskraftig läkemedelsutveckling i Sverige.