Angripa den mänskliga mikrobiotan som terapi mot diabetes
- Diarienummer
- FID24-0056
- Projektledare
- Söderberg, Christopher
- Start- och slutdatum
- 250901-300830
- Beviljat belopp
- 3 250 000 kr
- Förvaltande organisation
- RISE Research Institutes of Sweden, Stockholm
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Mag-tarmkanalens bakterieflora (mikrobiota) påverkar många biologiska funktioner i människokroppen och därför är vi intresserad av att förstå dess roll vid sjukdomsutveckling. Tarmbakterier spelar en grundläggande roll vid utveckling av fetma, diabetes och hjärt-kärlsjukdom. Nyligen har man visat att metaboliten imidazolpropionat (ImP), som kan härledas från mikrobiotan, direkt påverkar kroppen genom att störa cellers sockerupptag, signalering och således utgöra metaboliska störningar för individen. Specifikt visade man att personer med typ 2 diabetes har högre nivåer av ImP, och att ImP försämrade sockertoleransen och insulinsignaleringen. Det är känt att ImP produceras and enzymet UrdA, och ett sätta att stoppa produktionen av ImP är att stoppa enzymaktivitet hos UrdA. I detta projekt planerar vi att utveckla läkemedel som kan motverka UrdAs aktivitet men också utröna hur ImP påverkar våra celler. Sammantaget, när detta projekt är genomfört, kommer vi inte bara avslöjat de molekylära mekanismer som direkt kopplar samman mikrobiotan med utveckling av typ 2 diabetes i människa, utan också skapat läkemedel som kan utvecklas vidare för användning mot typ 2 diabetes.
Populärvetenskaplig beskrivning
Tarmfloran, det vill säga bakterierna som lever i våra tarmar, är viktigare än man kan tro för vår hälsa. Vissa bakterier är viktiga för att hålla oss friska, medan andra kan bidra till sjukdom. Det är välkänt att bakterierna i våra tarmar interagerar med det vi äter, på gott och ont. Prof. Bäckhed vid Göteborgs universitet har observerat att patienter med typ 2 diabetes har ovanligt höga koncentrationer av imidasolpropionat (ImP). Han kunde också visa att om man ger möss ImP så minskar det deras glukostolerans, på samma sätt kunde man också se att celler får minskat svar av insulin när ImP är närvarande. Det visade sig också att typ 2 diabetespatienters avföring hade ovanligt hög kapacitet för ImP-produktion, vilket kunde spåras till det bakteriella enzymet urokanatreduktas, UrdA. En direkt länk gick nu att se mellan tarmfloran och typ 2 diabetes. Prof. Lindkvist på medicinska fakulteten på Lunds universitet har lyckats med att ta fram atomära strukturer för UrdA. I och med det kan vi nu börja arbeta fram en UrdA-inhibitor, ett läkemedel, genom att bland annat använda oss av lågvinkelspridning av röntgenljus, en teknik som finns tillgänglig på t ex synkrotronen MAX IV i Lund. Först kommer vi digitalt, med hjälp av Prof. Lindkvists UrdA strukturer, leta fram molekyler som låser fast UrdA i en inaktiv form så att det inte kan producera ImP. Sedan tänker vi gå vidare och formulera ett sätt att få läkemedlet att hitta till rätt plats i tarmen, där bakterierna finns och kan ta upp det så att det kan göra sin uppgift. Till sist ska vi gå vidare med att analysera andra bakterier i tarmen som kan producera ImP, med målet att hitta ett sätt att minska mängden av ImP som produceras i tarmen och därmed effektivt behandla diabetes typ 2. Sveriges forskningsinstitut RISE har länge jobbat med olika stadium av läkemedelsutveckling tillsammans med läkemedelsföretag. Arbetssättet som kommer utvecklas i detta projekt kommer kunna utnyttjas även i andra läkemedelsprojekt. Arbetet vi gör här kommer därmed hjälpa även framtidens läkemedelsutveckling, för behandling av alla möjliga typer av sjukdomar.