Identifiering av biomarkörer för en ny cancerbehandling
- Diarienummer
- UKR22-0035
- Projektledare
- Tsuber, Viktoriia
- Start- och slutdatum
- 220401-241231
- Beviljat belopp
- 1 500 000 kr
- Förvaltande organisation
- Karolinska Institutet
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Vi har utvecklat en läkemedelskandidat, karonudib, som angriper cancer med hög oxidativ belastning genom att hämma enzymet MTH1 som reparerar oxiderade nukleotider Över 700 cancercellslinjer med känd genetisk bakgrund har blivit exponerade för karonudib. Proteomik, CETSA-proteomik och sekvensering har blivit utförd i cancerceller resistenta för karonudib. I CRISPR/Cas9 knockoutexperiment har transkriptomik blivit gjord i karonudibbehandlade celler och responsen av karonudibbehandling har mätts i cancerceller tagna direkt från patient. Syftet med projektet är att utföra omfattande bioinformatiska analyser av publika databaser och data skapade av oss och våra partners för att identifiera egenskaper hos cancer som är känslig för MTH1 hämning. Resultaten kommer senare att bli validerade i patientmaterial från de två pågående kliniska fas 1 studierna samt i den planerade fas 2 studien. Det slutgiltiga målet för projektet är att erhålla en mycket detaljerad karta av MTH1s roll i cancer, samt en genomgripande förståelse av mekanismerna aktiva vid hämning av MTH1 och därigenom finna nya biomarkörer för resistans samt känslighet för tumörer behandlade med MTH1 inhibitorer.
Populärvetenskaplig beskrivning
Nya cancerläkemedel angriper ofta specifika genetiska förändringar som uppkommit i cancercellerna. Tyvärr botar dessa läkemedel sällan cancern helt, utan cancern blir med tiden resistent mot behandlingen. En trolig förklaring till detta är att cancer har en mycket heterogen genetisk konstitution, samt att nya mutationer uppstår varvid vissa cancerceller kan kringgå läkemedlets verkan och därigenom börja växa igen. Ett sätt att komma förbi detta är att utveckla mediciner som slår bredare mot olika egenskaper hos cancerceller, vilka därigenom får svårare att undkomma medicineringen. Cancer har ofta en förhöjd nivå av oxidativ stress och är därför mer beroende av olika skyddssystem för oxidation än normala celler. Vi har utvecklat en läkemedelskandidat, karonudib, som angriper celler med en förhöjd oxidationsnivå genom att hämma ett enzym, MTH1, som tar bort fria oxiderade nukleotider (byggstenar i DNA). När enzymet inte fungerar kan oxiderade nukleotider byggas in i DNA varvid DNA-skador uppstår som leder till celldöd. Karonudib stör också celldelningen i cancerceller, vilket också bidrar till celldöden. Karonudib är verksam i mycket låga koncentrationer och har visat sig kunna döda cancerceller effektivt och selektivt i både in vitro- och in vivo-studier. Två kliniska fas I-studier med karonudib pågår just nu på Karolinska sjukhuset för att undersöka säkerhet och tolerans av karonudibbehandling i människa. I samarbete med Sangerinstitutet har över 700 cancercellslinjer med känd genetisk bakgrund blivit exponerade för karonudib. I cancerceller resistenta för karonudib har förändringen i proteinutryck jämfört med icke resistenta celler. Förändringen i genuttryck under karonudibbehandling har också mätts. Vi har, i samarbete med Misvik Oy, odlat upp cancerceller som tagits från cancerpatienter och behandlat dessa med karonudib för att testa den cancerdödande förmågan. Vi vill nu göra en djupare analys med avancerade bioinformatiska metoder av denna omfattande datamängd samt med data från publika cancerdatabaser för att kunna identifiera grupper av egenskaper som definierar cancerceller som svarar bra på karonudibbehandling. Resultaten kommer senare att valideras i patientmaterial från de kliniska prövningarna. Vårt mål är att få en detaljerad bild av betydelsen av hämningen av MTH1 enzymet i cancerceller för att därigenom identifiera vilka grupper av egenskaper som kan förutspå ett bra behandlingsresultat med karonudib i cancerpatienter.