PolyADP-ribosylering avcelluläraproteiner vid virusinfektion
- Diarienummer
- UKR22-0064
- Projektledare
- Guzyk, Mykhailo
- Start- och slutdatum
- 220701-241231
- Beviljat belopp
- 1 000 000 kr
- Förvaltande organisation
- Karolinska Institutet
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Post-translationell modifiering av proteinmolekyler är ett effektivt sätt för celler att kontrollera uttryck, lokalisering och funktion av proteiner. PolyADP-ribosylering (PARylering) är en understuderad modifiering, där PAR ligeras kovalent till proteiner med hjälp av ligasenzymer inklusive PAR-polymeras (PARP) proteiner. Både alfavirus och coronavirus uttrycker enzymer som kan ta bort PAR från olika cellulära protein. Detta projekt fokuserar på att förstå relevansen för cellens PARylering vid infektion med dessa virus. Först kommer vi att rena fram PARylerade proteiner från alfavirus- eller SARS-CoV-2-infekterade celler och identifiera dem med masspektrometri. Med hjälp av Cellular Thermal Shift Assay, kommer vi sedan att identifiera alla proteiner vars interaktionstillstånd förändras under infektion och, med hjälp av en viral mutant som saknar enzymaktiviteten som tar bort PAR, kommer vi specifikt att identifiera cellulära protein som utgör målet för den aktiviteten. Kandidaten och värdlabbet har kompletterande expertis med överlappande intressen och expertis. Kandidaten har mycket erfarenhet av studier av PARylering av cellulära proteiner, vilket kommer att vara mycket användbart för värdlabbet i deras fortsatta undersökningar av alfa- och coronavirusmanipulation av värdceller. Vi kommer att generera högkvalitativa data och informera om nya sårbarheter hos dessa viktiga patogengrupper.
Populärvetenskaplig beskrivning
Alfavirus är en virusgrupp som har orsakat flera allvarliga sjukdomar hos miljontals människor i världen under de senaste decennierna. Viruset överförs via myggor i tropiska regioner. Ett exempel på ett särskilt viktigt alfavirus är chikungunyavirus som orsakar chikungunyafeber. Denna sjukdom kännetecknas av symtom som svår ledsmärta, feber, utslag och artrit. De flesta infekterade individer återhämtar sig, men i vissa fall kan smärtan vara kvar i flera månader eller upp till år, så utbrott i brukssamhällen kan vara förödande. Detta anslag skulle stödja vårt arbete med att förstå mer om interaktionen mellan virus och värdceller vid alfavirusinfektion. Denna typ av kunskap krävs för utveckling av antivirala behandlingar. Vikten av mer kunskap om coronavirus för global hälsa vid pågående och potentiellt framtida pandemier kan inte överdrivas. McInerney-gruppens erfarenhet av både alfa- och coronavirus i kombination med kandidatens expertis med att identifiera modifieringar av proteiner vid patologiska tillstånd behövs för att generera högkvalitativa data och informera om nya sårbarheter hos dessa viktiga patogengrupper. Många grundläggande processer i cellbiologi har uppdagats med hjälp av virus och arbetet i McInerney-forskargruppen fortsätter denna tradition. Under de senaste åren har vi gjort stora framsteg när det gäller förståelsen av molekylära mekanismer för alfavirusreplikation och värdcellsinteraktion. Detta projekt fortsätter att expandera och bredda vårt fokus mot andra potentiellt viktiga interaktioner. Arbetet som beskrivs består av en kombination av etablerade metoder inom virologi och nya innovativa tekniker. Luckor i vår förståelse kring mekanismen för viral replikation tyder på att mer grundläggande forskning behövs för att utveckla effektiva terapeutiska och förebyggande strategier. Kandidaten och värdlaboratoriet har expertis och erfarenhet som kompletterar varandra och som kommer driva värdlabbets forskning till nya områden samtidigt som kandidaten får en stabil grund för att fortsätta sitt arbete. McInerney-laboratoriet har tillgång till all utrustning som behövs för detta arbete samt finansiering för reagenser och andra förbrukningsvaror. Vi ser fram emot ett produktivt samarbete under projektets tid och i framtiden som en del av ett forskningsnätverk mellan Sverige och ett fritt Ukraina.