Modellering & Design av Växelverkningar i Membranproteiner
- Diarienummer
- F06-0068
- Start- och slutdatum
- 080301-131231
- Beviljat belopp
- 8 500 000 kr
- Förvaltande organisation
- Stockholm University
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Målet för vår forskning är att förstå hur membranproteiner veckas, växelverkar och fungerar. Våra metoder spänner från bioinformatik och molekylärmodellering till simuleringar och fri-energi-beräkningar. Specifika projekt: MODELLERING AV MEMBRANPROTEINER Vi kommer att utveckla metoder både för att bygga och förbättra strukturer av membranproteiner utifrån topologi predikterad från sekvens, nya fragmentdatabaser och förenklade membranmodeller. SIMULERING AV JONKANALER S4-helixen i spänningsstyrda jonkanaler är väldigt speciell på grund av dess höga laddning. Vi kommer att simulera hur S4 stabiliseras både i kanaler och modeller av spännings-sensorer för att förstå hur aktiveringen sker. Med den senaste versionen av Gromacs kommer vi dessutom att försöka simulera hela processen på mikrosekundskala. MODELLERING/DESIGN AV HELIXVÄXELVERKAN Växelverkningar mellan helixar är kritiska i stora proteiner, och vi kommer att ta fram metoder för att förutsäga dessa genom att använda marginellt stabila helixar som testsystem. For isolerade helix-dimerer kommer vi att undersöka mutationer genom sekvensklassificering, bättre modellstrukturer och beräkningar av dimeriseringsenergi för att ta fram konkurrerande sekvenser. LIGANDDESIGN VIA FRI ENERGI-BERÄKNINGAR Vi kommer att utveckla metoder både för snabb approximation av bindingsenergier och mer noggranna simuleringar baserade på “Bennett Acceptance Ratios” för att sortera och optimera möjliga ligander för transportörer och kanaler.
Populärvetenskaplig beskrivning
Massmedia idag överöser oss med rapporter om att genom har sekvenserats. Det klonade fåret Dolly blev världskändis, och genterapi har både blivit hyllat och misstänkt för att orsaka leukemi. Men varför är gener så viktiga? Våra gener består egentligen av DNA, som i cellens ribosomer fungerar som ritningar till långa sammanhängande strängar av aminosyror. Dessa strängar veckas till stora molekyler kallade proteiner. Vårt hår består av protein, hemoglobin som binder syre i ditt blod är ett protein, och prionerna som orsakar galna-kosjuka är proteiner. Genomforskningen innebär att vi nu har fullständiga sekvenser för enorma mängder proteiner, men att bestämma strukturer som avgör funktion är betydligt svårare. I vanliga fall måste proteinet kristalliserats, och det har visat sig nästan omöjligt för många av de viktigaste proteinerna - de som sitter i våra cellmembran. Ett fantastiskt nytt alternativ är att istället försöka beräkna proteiners struktur och funktion med hjälp av datorer. Även när strukturen för ett protein är känd innebär det oanade möjligheter att se hur proteinet rör sig och fungerar biologiskt. Vi använder datorsimuleringar för att bättre förstå vad som händer när delar av membranproteiner sätts in i cellmembranet, och hur membranproteiners veckning skiljer sig från vattenlösliga, t.ex. hur de olika delarna "hittar" varandra och växelverkar i membranet. En av de mest speciella sådana sekvenser förekommer i jonkanaler som öppnas stängs i respons till spänningsförändringar över cellmembranet - i praktiken nervimpulser. I dessa kanaler finns en helix (S4) som innehåller hela fyra laddade aminosyror, och som med konventionella mått inte borde förekomma i membranproteiner. Vi har tidigare förklarat varför den ändå är stabil, och i det här projektet kommer vi att försöka simulera vad som faktiskt händer när man lägger på en spänning. Laddningarna gör att det blir en stor kraft på helixen, och åstadkommer övergången mellan öppen/sluten jonkanalen. Bättre kunskap om veckning och membranproteiner innebär oanade möjligheter för effektivare läkemedelsdesign, och svensk forskning är ledande inom dessa områden. Vi samarbetar även med kollegor i andra länder för att samla de enorma datorresurser som krävs. Du kan faktiskt hjälpa forskningen genom att alldeles på riktigt köra en liten del av våra beräkningar som en skärmsläckare när du inte använder din dator - titta på http://folding.stanford.edu eller http://www.cbr.su.se !