Hur reglera mikroRNA ett organism - baserat på struktur
- Diarienummer
- FFL15-0178
- Start- och slutdatum
- 170101-221231
- Beviljat belopp
- 11 696 834 kr
- Förvaltande organisation
- Karolinska Institutet
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
En organism, och i den varje cell, är en dynamisk enhet. Varje cell måste reagera på miljön: t.ex. ökenvärme eller en bakterieinfektion, eller anpassa sig till förändringar i dess syfte (differentiering). Hur dessa celler koordinerar dessa förändringar är en av de stora frågor som vi strävar efter att svara på. MikroRNAs (miRNA) är huvudregolatorer i cellerna och kontrollerar mRNAs transkriptionen, men komplexiteten är ännu inte avslöjad. Jag föreslår att miRNA kan styra cellulära funktioner beroende på orsaker med strukturanpassning av miRNA att ändra sina mål-mRNA. Tyvärr är högupplöst strukturbiologi vanligtvis mätt in vitro, icke-nativa lösningar. Dessa metoder har producerad betydande inblickar i funktionen av biomolekyler. Resultaten är ändå ofta otillräckliga för att förklara funktionen baserat på strukturen i cellen. Vi måste snarast överbrygga klyftan mellan strukturbiologi och molekylärbiologi. Därför utvecklar jag metoder för att studera RNA-struktur och dynamik in vivo. För närvarande kan endast Kärnmagnetisk resonans (NMR) belysa cellulärt RNA-struktur med hög upplösning. Jag förutsäger att kunskap om miRNA strukturella förändringar under olika fysiologiska förhållanden kommer att avslöja de aktiva miRNA konformationer och tillåter oss att härleda varför och när en mRNA är kontrollerad. Att utveckla robust in-cell-NMR-metoder kommer att ge helt nya insikter i RNA-reglering inom en cell och ger grundläggande molekylär förståelse av sjukdomar.
Populärvetenskaplig beskrivning
En organism, och varje cell i den, är en dynamisk enhet. Varje cell måste reagera på miljön: t.ex. ökenvärme eller en bakterieinfektion, eller anpassa sig till förändringar i dess syfte när organismen växer från ägg till människa. Hur dessa celler koordinerar dessa förändringar är en av de stora frågor som vi försöker svara på. Där finns små RNA, som heter MikroRNA (miRNA), och som är viktiga för att kontrollera cellerna. Ett miRNA angriper ett budbärar-RNA (mRNA) för att styra produktion av detta protein. Men tills nu har man inte förstått hur ett enkelt miRNA kan kontrollera olika mRNA. Jag tror att komplexiteten beror på att miRNAs struktur och hur den förändras, vilken ännu inte är avslöjad. Jag föreslår att miRNA kan reglera cellulära funktioner beroende på ändringar i miljön med strukturanpassning av detta miRNA för att ändra sina mål-mRNA. Idag är, tyvärr högupplösta biologiska strukturer vanligtvis mätt i icke-nativa lösningar, so kallad in vitro. Dessa metoder har producerad massa betydande inblick i funktion av biomolekyler och har möjliggjort utveckling av många läkemedel. Ändå strukturen mättat i vatten är ofta otillräckliga för att förklara funktionen som är baserat på strukturen i celler. Vi måste snarast överbrygga klyftan mellan strukturbiologi och molekylärbiologi (biologi av funktioner i celler). Därför utvecklar jag metoder för att studera RNAs struktur och dynamik in vivo. För närvarande kan endast Kärnmagnetisk resonans (NMR) användas för att studera RNA-strukturer i cellen med hög upplösning. Det beror på att man kan märka RNA-molekyler speciellt för NMR, resten av cellen, även om närvarande, är osynlig. Metoden heter in-cell NMR. Jag förutsäger att vår förståelse för hur miRNA ändrar sin struktur beroende av olika fysiologiska förhållanden kommer att avslöja de aktiva miRNA-strukturerna och tillåter oss att härleda varför och när en mRNA är kontrollerad. Att utveckla robust in-cell-NMR-metoder kommer att ge oss helt nya insikter i RNA-regleringen inom en cell och ger grundläggande molekylär förståelse av sjukdomar.