Karakterisering av Proteinsyntes i Mitokondrien
- Diarienummer
- FFL15-0325
- Start- och slutdatum
- 170101-221231
- Beviljat belopp
- 12 000 000 kr
- Förvaltande organisation
- Stockholm University
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
The research of my lab will be focused on understanding the molecular mechanisms of how mitochondrial genetic code is translated into proteins. To describe the process at the molecular level, we will take up the challenge of its visualization in atomic detail by employing the most recent advances in cryo-EM. The life of all advanced organisms depends on mitochondria that use oxygen to generate the chemical energy supply that sustains cells. This essential process is formed by a series of chemical reactions performed by mitochondrial proteins. Synthesis of mitochondrial proteins is catalyzed by mitoribosomes, which therefore regulate the cell energy budget. Mitoribosomes represent a distinct class of ribosomes that is very little known about, apart from the fact that they have substantial differences from all other known homologous systems. We will use the cutting edge Cryo-EM to decipher mechanistic information on mitoribosomes in various functional states, including assembly, and from different organisms. Cryo-EM technique will also be combined with X-ray crystallography and established biochemical and genetic approaches to characterize the entire process of protein synthesis in mitochondria across the evolutionary tree. Special focus will be on parasitic organisms, where mitochondrial translational apparatus is significantly divergent and therefore represents a potential therapeutic target. Hence, we expect to reveal basic principles of protein synthesis in mitochondria
Populärvetenskaplig beskrivning
Livsprocesserna i alla avancerade organismer, från jäst till människor, är beroende av universella intracellulära organeller som kallas mitokondrier. Mitokondrierna brukar kallas "cellens batterier" och de är anledningen till att vi är kapabla att andas luft. Mitokondrier använder luftens syre för att förse cellerna i vår kropp med energi. Denna s.k. cellandning består av en serie kemiska reaktioner som utförs av mitokondriella proteiner. Syntes av mitokondriella proteiner katalyseras av makromolekylära maskiner inne i mitokondrien – mito-ribosomer – som avkodar den genetiska informationen som finns lagrad i mitokondriens DNA. Trots dess grundläggande betydelse, är de molekylära detaljerna i den mitokondriella proteinsyntesen dåligt förstådda, bl.a. på grund av bristen på högupplösta strukturella och biokemiska data. Min forskning kommer att fokusera på att förstå de molekylära mekanismerna för hur den genetiska informationen i mitokondriens DNA ”översätts” till proteiner. För att förstå exakt hur detta komplexa system fungerar, avser jag att karakterisera mito-ribosomer i atomär detalj. Jag kommer i första hand att använda elektron-kryomikroskopi (kryo-EM), en teknik som jag som en av de första i världen börjat tillämpa på mito-ribosomer under mitt postdoktorala arbete i Cambridge. Mitt labb kommer kommer att integreras i den nybildade nationella kryo-EM faciliteten vid SciLifeLab i Stockholm. Vi kommer också att komplettera våra strukturella studier av de enskilda komponenterna i mito-ribosomsystemet med biokemiska och genetiska studier för att bättre förstå systemets funktion. Eftersom defekter i mitokondriell proteinsyntes ligger bakom ett antal allvarliga sjukdomar, bland annat vissa former av dövhet och hjärtmuskelstörningar, har arbetet också viktiga medicinska tillämpningar. Visualisering av molekylers atomära struktur är nödvändig inte bara för förståelsen av biokemiska mekanismer, utan även för utveckling av potentiella medicinska behandlingar när mekanismen är störd. Eftersom omprogrammering av cellens energiomsättning är ett unikt kännetecken på tumöromvandling kommer min forskning om mito-ribosomer förhoppningsvis att ge nya verktyg för behandling av olika cancerformer. Speciellt kommer jag att försöka ta fram nya, selektiva läkemedel riktade mot mito-ribosomer i tumörceller. Ett mål är att hitta en "nödstopp"-knapp för mito-ribosomen, så att energiproduktionen i tumörcellerna kan slås av utan att omgivande friska celler tar skada.