Protein kvalitets kontroll och sjukdomer
- Diarienummer
- IB13-0026
- Start- och slutdatum
- 150101-201231
- Beviljat belopp
- 5 820 000 kr
- Förvaltande organisation
- Stockholm University
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Cells are highly compartmentalized into numerous membrane-bound organelles such as the Endoplasmic reticulum and mitochondria. The membranes that define each organelle contain unique sets of embedded proteins that impart distinct functionalities to that organelle A major goal of this proposal is to understand how this compartmentalization is achieved with high fidelity, and how it is regulated to suit constantly changing cellular demands. Mislocalization of proteins is a constant problem faced by the cell. When mislocalization of certain proteins becomes excessive, it can lead to various diseases including neurodegeneration. Thus, the quality control pathways that selectively recognize and degrade these proteins are crucial to maintaining cellular homeostasis and avoiding disease. The studies proposed in this application aims at understanding the protein quality control and degradation. In the first part, I will explore the role of the of the cytosolic quality control machinery in elimination of mislocalized ER secretory and membrane proteins. In the second part I will study mitochondrial quality control and the role of ER-Mitochondria contacts in Parkinson’s disease. I will employ a range of techniques, including biochemical dissection of in vitro reconstituted pathways and molecular genetic studies in cultured cells. We anticipate that our mechanistic studies will shed light on both a fundamental cell biological problem and the molecular basis of various diseases.
Populärvetenskaplig beskrivning
Hälften av alla proteiner produceras i cellen trafikeras från cytosolen till membrane omgivna organeller som endoplasmatiska reticulum och mitokondria. Membrane protein utför viktiga fiunktioner såsom receptorer (G-proteinkopplade), jonkanaler och närings transportörer. Dessa membrane proteiner måste veckas på rätt sätt för att de ska utföra sin funktion. Men fel händer, då proteiner inte veckas pa rätt sätt pågrund av mutationer, cell stress eller andra faktorer, vilket är anledningen till att kroppen har en mängd olika mekanismer för kvalitetskontroll för att säkerställa att proteiner som framgå av denna process är felfri. När avvikande proteiner undkomma dessa övervakningsmekanismer, samlas de och bildar “aggregat” på fel ställe i cellen. Detta kan vara giftiga för vissa neuronala typer och kan leda till en rad alvarliga sjukdomar som Alzheimer, Pakinsons sjukdomer och Cystisk fibros. Cellens kontrollsystem för proteinkvalitet ser till att det felveckade proteinet antigen får chansen att korrigeras med hjälp av chaperoner eller förstöras genom ubiquitinmedierad proteinnedbrytning av proteasomen i stället för att akumuleras på fel ställe. Proteinnedbrytning i cellen sker i en serie stegvisa reaktioner som utförs av 3 enzymer som kallas E1, E2 och E3 vilka resulterar i att de proteiner som ska förtöras marks med polypeptiden ubiquitin. I dag vet vi att en typisk däggdjurs cell innehåller ett par olika E1-enzym, något flera E2-enzyme och flera hundra olika E3-enzym. Det är E3-enzymns specificitet som avgör vilka proteiner i cellen som ska mäkas för destruction i proteasomen. Mekanismen bakom hur celler känar igen felveckade membrane proteiner och eliminera de toxiska effekterna av en viss typ av fel i protein production ar okänd. Målet med detta ansökan är att undersöka detta kontrollsystem genom att identifiera nya komponenter och förstå mekanismen bakom maskineriet som sköter nedbrytning av mislokaliserade proteiner i cytosolen. Detta kommer att hjälpa oss att få en bättre uppfattning om hur cellen känner igen felveckade proteiner för degradering och att förstå mekanismen bakom en mängd av neurodegenerativa sjukdomar. Ubiquitinsystemet har blivit ett intressant forskningsområde för läkemedel mot olika sjukdomar. Sådana preparat kan riktas mot komponenter av det ubiquitinmedierade proteinnedbrytningssystemet för att hindra nedbrytningen av specifika proteiner. De kan även utformas så att de får systemet att förstöra oönskade proteiner.