Kan oxidation av PTPN22 reglera autoreaktiva T-celler?
- Diarienummer
- ID15-0046
- Start- och slutdatum
- 160101-210930
- Beviljat belopp
- 2 500 000 kr
- Förvaltande organisation
- Karolinska Institutet
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
En autoimmun sjukdoms-allel av PTPN22 finns hos 15% av den skandinaviska befolkningen. PTPN22 en redox-kontrollerad regulator av T-och B-cell-receptorsignalering. Cystein i position 129 regleras av NOX2 (Ncf1) -medierad sekretion under antigenpresentation. Holmdahls lab på Karolinska Institutet (KI) har upptäckt att en viktig mekanism av NOX2 komplexet, är att reglera autoreaktiva T-celler. I detta doktorandprojekt undersöks om redox reglerar PTPN22 och dess betydelse för T/B cells signalering i reumatoid artrit. KI laboratoriet har etablerat genetiskt modifierade möss med mutationer I PTPN22 (C129S) och PTPN22 reporter möss som har korsats med Ncf1 muterade möss. Vi har sålunda möss med och utan NOX2 medierad syreradikalproduktion, samt med och utan en cystein mutation av PTPN22. In vitro-analys av T-cells receptorns signalvägar i celler härledda från dessa möss och in vivo-fenotypen av T-celler i autoimmuna modeller kommer att etablera en roll för oxidation och PTPN22 mutationen för T-cellsdifferentiering och funktion. AstraZeneca (AZ) laboratoriet har kunskap om T-cell receptor signalering och data från mus-studier kommer att styrkas ytterligare i humana naiva och RA T celler och i transfekterade humana (Jurkat) T-celler med PTPN22 som har genetiskt modifierats. Projektet har som mål att klargöra betydelsen av en av de viktigaste genetiska associationerna till autoimmun sjukdom (PTPN22) och hur detta kan användas för att identifiera nya läkemedelsbehandlingar.
Populärvetenskaplig beskrivning
Autoimmuna sjukdomar, som reumatoid artrit, typ1 diabetes eller autoimmun alopeci, drabbar cirka 5% av befolkningen. Man har nyligen kunnat kartlägga vilka gener som skulle kunna förklara varför vissa och inte andra får dessa sjukdomar. En av dom allra viktigaste generna, PTPN22, kodar för ett protein som heter protein tyrosin fosfatas och är en viktig regulator for hur lymfocyter aktiveras. Dessa lymfocyter, både av T och B –cellstyp anses vara viktiga celler för att utveckla och/eller reglera autoimmuna sjukdomar. En forskargrupp på Karolinska Institutet (KI), under ledning av Rikard Holmdahl har funnit att en annan viktig gen (Ncf1) som styr förmågan att producera syreradikaler. Låg produktion av syreradikaler orsakade svårare autoimmun sjukdom och man fann att detta berodde på att autoreaktiva T och B celler aktiverades lättare. Man har också funnit att en av dom molekyler i T och B cellers aktivering som skulle kunna regleras av syreradikaler är just PTPN22. Gruppen har därför etablerat nya musstammar som har mutationer i cysteiner i PTPN22 med vilka man konklusivt kan studera hur oxidationskontrollen av PTPN22 fungerar. Man har också gjort möss med fluorescerande reporters på PTPN22 med vilka man kan följa proteinet in vivo. Vidare har man etablerat musstammar med mutationer in Ncf1 genes och man kan sedan korsa dessa musstammar för att kunna analysera mekanismerna i detalj. En forskargrupp på AstraZeneca i Mölndal, under ledning av Raj Malhotra och Annika åstrand, har studerat betydelsen av PTPN22 för T cells receptor-signaleringen. De har reagens och kunskap om hur detta protein interagerar i signaleringskomplexet och kan då hjälpa till med att analysera resultaten från mus studierna samt sätta upp motsvarande experiment på human T celler. Den sökta doktoranden kommer att arbeta huvudsakligen på KI i Stockholm men hela projektet drivs som ett tätt samarbete mellan AstraZeneca och KI och AstraZeneca kommer att rekrytera ytterligare en postdoc som kommer att huvudsakligen arbeta i Mölndal. Projektet kan ge upplysning om hur en av de viktigaste mekanismerna fungerar i autoimmuna sjukdomar som reumatoid artrit och skulle också kunna leda till att helt nya terapier som interagerar med dessa mekanismer kan utvecklas.