Serial crystallography for pharmaceutical compound screening
- Diarienummer
- ID17-0060
- Start- och slutdatum
- 171201-250531
- Beviljat belopp
- 2 500 000 kr
- Förvaltande organisation
- Göteborg University
- Forskningsområde
- Bioteknik, medicinsk teknik och teknik för livsvetenskaperna
Summary
Seriell kristallografi är en ny metod inom strukturbiologi som tillåter strukturbestämning vid rumstemperatur och utan behov av stora proteinkristaller. Vi avser att utforska möjligheterna med seriell kristallografi inom strukturbaserad läkemedelsutveckling. Det här forskningsprogrammet är ett samarbete mellan Göteborgs universitet, AstraZeneca och MAX IV, världens ljusstarkaste synkrotron i Lund. I seriell kristallografi samlas röntgendiffraktionsdata från en suspension av mikrometerstora kristaller som kontinuerligt flödas genom röntgenstrålen. Varje kristall ger upphov till ett diffraktionsmönster och data från tusentals mikrokristaller sammanställs för att generera ett komplett dataset. Inom konventionell kristallografi samlas ett komplett dataset vid kryo-temperatur från en enda kristall. Seriell kristallografi möjliggör datasamling vid rumstemperatur i stället för vid kryogena temperaturer, har visat sig ge upphov till bättre datakvalitet samt kringgår behovet av stora kristaller och manuell kristallmontering vilket skapar förutsättningar för automatisering. Seriell kristallografi erbjuder således fördelar jämfört med konventionell kristallografi som är extremt attraktiva för läkemedelsdesign, där leveranstid och kvalitet av strukturdata är helt avgörande för effektiv strukturbaserad design. Med detta projekt vill vi utveckla synkrotronbaserad seriell kristallografi anpassad för struktur-baserad läkemedelsdesign.
Populärvetenskaplig beskrivning
Inom läkemedels utveckling är det väldigt viktigt att förstå hur en blivande läkemedelsmolekyl interagerar med det protein i kroppen som ska blockeras. Med en detaljerad bild av hur läkemedelsmolekylen binder till proteinet kan man få idéer om hur man kan förändra molekylen för att den ska binda starkare och på så vis bli ett mer effektivt läkemedel. Den teknik som ger den mest detaljerade bilden av hur en molekyl binder till ett protein heter röntgenkristallografi och används av alla stora läkemedelsföretag i arbetet med utveckling av nya läkemedel. Det är en mycket kraftfull metod där den största utmaningen ligger i att skapa de oerhört välordnade kristaller av proteinet som krävs. Under de senaste åren har en ny variant av röntgenkristallografi utvecklats som heter seriell kristallografi. Fördelarna är att man kan titta på strukturen av proteinet vid rumstemperatur i stället för i fruset tillstånd och att man kan studera proteiner som tidigare inte kunnat fås att bilda kristaller. Det här projektet är ett samarbete mellan Göteborgs universitet, AstraZeneca och MAX IV, en nyöppnad världsledande forskningsanläggning i Lund där man använder synkrotronljus för att bl.a. studera proteinstrukturer. Vi vill utveckla nya metoder för att använda seriell kristallografi inom läkemedelsutveckling. Vår förhoppning är att det kan leda till strukturdata av bättre kvalitet som genereras på ett mer tidseffektivt sätt inom alla olika sjukdomsområden. Vi tror även att vi med de nya metoderna kommer kunna studera proteiner som tidigare varit mycket svåra att undersöka i detalj, men som är otroligt viktiga i sjukdomssammanhang. Projektet kommer leda till tätare sammabete mellan både Göteborgs universitet, AstraZeneca och MAX IV laboratoriet, något som alla inblandade kan dra nytta av.