Systemmetabolism i normala och transformerade celler
- Diarienummer
- ICA10-0023
- Start- och slutdatum
- 120301-151231
- Beviljat belopp
- 3 000 000 kr
- Förvaltande organisation
- Karolinska Institutet
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Förändrad metabolism är ett kännetecken för cancertransformering, men de exakta metabola fenotyperna hos transformerade och normala celler är inte kartlagda. Majoriteten av de enzymer som utgör det metabola systemet i människans celler är kända, men vi saknar kunskap om hur alla dessa enzymers aktivitet koordineras på systemnivå för att producera energi och biomassa under cellförökning. I detta projekt föreslår jag att etablera en mätplattform, bestående av en kombination av mass-spektrometri och sofistikerade matematiska analysmetoder, som är kapabel att systematiskt kartlägga enzymaktiviteter i humana celler under celldelning. Vi kommer att nyttja denna mätplattform för att profilera ett antal noggrannt utvalda transformerade och normala tillväxande celltyper, för att eftersöka enzymaktiviteter som är unika för cancerceller. Vi kommer också att studera sådana cancer-specifika enzym med kraftfulla bioinformatiska metoder baserade på genuttrycksmönster, för att söka efter tillhörande reglermekanismer. Slutligen kommer utvalda enzymer och/eller reglerande proteiner att blockeras experimentellt genom RNA-inteferens, och effekten på celldelning och metabolism att uppmätas. Cancer-specifika enzymer som framkommer i detta projekt kan utgör mycket värdefulla målmolekyler för framtida cancerläkemedel med färre biverkningar än dagens mediciner, som ofta verkar mot enzym och processer aktiva i alla tillväxande kroppsceller.
Populärvetenskaplig beskrivning
Alla levande celler har en kontinuerlig ämnesomsättning där näringsämnen som socker och aminosyror tas upp från omgivningen och med hjälp av enzymer omvandlas till energi och byggmaterial. Celler som växer och delar på sig kräver ökad ämnesomsättning, och många cancerläkemedel fungerar genom att bromsa enzym som är speciellt viktiga för celldelning. Tyvärr sker celldelning inte bara i cancertumörer, utan också normalt i t.ex. benmärgen och mage-tarm-systemet, vilket leder till biverkningar. I det här projektet föreslår vi att bygga upp en mätplattform som ger oss unika möjligheter att mäta aktiviteten hos hundratals enzymer i levande celler. I vår metod används speciella näringsämnen där vissa kolatomer i molekylstrukturen har en extra neutron i sin kärna och därför är något tyngre. Vi kommer att odla celler på dessa näringsämnen och därefter använda en modern mätteknik, s.k. mass-spektrometri, för att se var dessa tyngre kolatomer hamnar bland alla hundratals ämnen som finns i en levande cell. Med hjälp av sofistikerade matematiska metoder kan vi därefter räkna ut vilka enzymer som är aktiva i cellen. På detta vis kan vi systematiskt leta efter enzym som är speciellt viktiga för cancerceller. Vi kommer att utföra försök där vi blockerar just dessa enzym för att se om detta bromsar tillväxt av cancerceller, men lämnar normala celler oberörda. Om vi lyckas kan resultaten vara av stor vikt för utveckling av framtida cancerläkemedel med bättre effekt och färre biverkningar.