Utveckling av en Zipper Styrd Peptid Kopplings Metod
- Diarienummer
- ICA14-0012
- Start- och slutdatum
- 150901-171231
- Beviljat belopp
- 868 432 kr
- Förvaltande organisation
- Stockholm University
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Det primära målet är att utveckla en biomimetisk peptidligeringsteknik som kringgår många av problemen associerade med nuvarande metoder, så att större och mer komplexa biologiskt relevanta proteiner blir mer lättillgängliga genom kemisk syntes. Varje individuellt peptidfragment kommer tillfälligt att kopplas till en dimeriseringsenhet, en så kallad ”ZIP”. Dimerisering av ZIP-enheterna resulterar i att reaktionsprocessen mellan peptidfragmenten blir intramolekylär och mer gynnsam. Genom att använda sig av ortogonala ZIP par, så kommer det att vara möjligt att utföra flera ligeringar parallellt. I största möjliga utsträckning, kommer inledande studier att förlita sig på väletablerad kemi för att snabbt kunna utvärdera och utveckla den grundläggande hypotesen. Därefter kommer tekniken optimeras för att utöka metodens omfattning, effektivitet samt användarvänlighet. Målsättningen är att metoden i slutändan ska kunna erbjuda full frihet gällande val av ligeringsposition, samt vara helt oberoende av vilka två aminosyror som är involverade i ligeringen, vilket för närvarande utgör en av de största begränsningarna med dagens tillgängliga kopplingstekniker. Resultaten från den föreslagna forskningen kommer inte bara gynna akademisk forskning och industriell verksamhet utan kommer även på lång sikt att påverka den globala folkhälsan positivt, då metoden förväntas kunna användas för utveckling och framställning av nya och mer effektiva proteinbaserade läkemedel.
Populärvetenskaplig beskrivning
Historiskt sett har små molekyler dominerat läkemedelsmarknaden med preparat såsom penicillin, acetylsalicylsyra, och morfin mm. På senare år har dock även proteiner blivit en kliniskt och kommersiellt mycket viktig klass av läkemedel som har fått en väsentlig roll vid behandling av diabetes, benskörhet och cancer. För närvarande är proteinbaserade läkemedel till största del producerade av celler som har modifierats genetiskt för att syntetisera stora mängder av önskat protein. Detta förfarande har visat sig framgångsrikt för produktionen av en rad proteiner men den har dock flera begränsningar. Dessvärre ger denna metod ofta mer än bara det önskade proteinet, vilket resulterar i en komplex blandning av likartade proteinanaloger som kan vara omöjliga att separera från varandra. En annan nackdel är att det kan vara svårt att strukturellt modifiera det efterfrågade proteinet, vilket ofta behövs för att förbättra effektiviteten i behandlingen och för att ta bort ogynnsamma egenskaper hos proteinet. En alternativ metod för proteinproduktion är totalsyntes, där kemister tillverkar molekylen från grunden i laboratoriet. I motsats till celler ger totalsyntes endast den önskade föreningen istället för en komplex blandning. Dessvärre kan syntetiska metoder i dagsläget endast leverera några milligram av syntetiskt protein, vilket är tillräckligt för biologiska analyser, men otillräckligt för terapeutiska tillämpningar. Den allmänna strategin för att tillverka ett protein är att först tillverka en serie kortare aminosyrakedjor för att i ett senare skede stegvis sammanfoga dem till målproteinet. Målet med det föreslagna projektet är att utveckla en metod som syftar till att förbättra effektiviteten för totalsyntesen av proteiner genom att använda sig av "molekylära kardborreband". För att visualisera detta kan man tänka sig att en av de kortare aminosyrakedjorna är tillfälligt kopplad till ett molekylärt kardborreband som i sin tur har en individuell partner kopplad till en annan aminosyrakedja. De molekylära kardborrebanden häftas ihop i det första steget av reaktionen varpå de två aminosyrakedjorna kommer tillräckligt nära varandra för att länkas samman och bilda en längre kedja. Resultaten från den föreslagna forskningen kommer inte bara gynna akademisk forskning och industriell verksamhet utan kommer även på lång sikt bidra till den globala folkhälsan, då metoden förväntas kunna användas för framställningen av nya och mer effektiva proteinbaserade läkemedel.