Innovativ experimentell modellering av dynamiska proteiner
- Diarienummer
- ITM17-0218
- Start- och slutdatum
- 190101-221231
- Beviljat belopp
- 6 240 095 kr
- Förvaltande organisation
- Swedish University of Agricultural Sciences
- Forskningsområde
- Bioteknik, medicinsk teknik och teknik för livsvetenskaperna
Summary
Vi vill skapa ett innovativt protokoll som tillåter användare att genom modellering med hjälp av NMR data: (a) Att undersöka den aktiva konformationen av proteiner med multipla strukturer, speciellt det aktiva centret av sådana proteiner genom att bygga ut nuvarande NMR/modellerings tekniker med dynamiska experimentella parametrar från sidokedjor av aminosyrornas tillhörande det aktiva centret. (b) Att härleda användbar information om konformationen av oordnade proteiner i komplex med en ligand (mindre molekyl eller annan biomolekyl) I nuläget finns inget sådant protokoll och det är ett stort hinder i läkemedelsutveckling och en av anledningarna till att många projekt läggs ner. En betydande mängd arbete har lagts ner på att mäta olika typer av dynamik med hjälp av NMR hos proteiner. Dock är mycket av detta arbete skräddarsytt för specifika system, ofta små proteiner med en rigid struktur. Vår idé är att koncentrera tidigare arbeten med fokus på att mäta dynamiken hos sidokedjorna, addera de delar som saknas och göra ett protokoll som ger användarna ett klart schema för att kunna undersöka konformationen hos proteiner med multipla strukturer och/eller oordnad struktur speciellt deras aktiva center/yta. Vi kommer att använda oss av tre modellsystem som förevisar både multipla strukturer så väl som oordnade sådana för att göra protokollet. Modellerna är baserade på projekt som har lagts ner av läkemedelsindustrin på grund av bristen på relevant strukturell information.
Populärvetenskaplig beskrivning
De allra flesta läkemedel som finns och som är under utveckling interagerar med enzymer i kroppen. Ett problem i rationell läkemedelsutveckling är att enzymet som är målet för ett eventuellt läkemedel inte kan studeras med tillräcklig noggrannhet. Vanligtvis studeras enzymet med kristallografi eller olika spektroskopiska metoder. Om enzymet är stabilt, det vill säga har endast en fast form eller struktur så brukar undersökningen fungera bra och man kan använda resultatet till att beräkna hur ett nytt läkemedel ska se ut för att interagera med enzymet. Men i många fall föreligger enzymet ifråga i flera former och/eller saknar helt en fast form. I dessa fall så är det så gott som omöjligt att beräkna hur ett möjligt läkemedel skulle se ut för att kunna interagera med enzymet. I dessa fall är det vanligt att läkemedelsprojektet läggs ner. Vi föreslår nu i detta projekt att vi ska upprätta ett protokoll med mätmetoder och beräkningsmetoder som kan lösa strukturen på dessa enzym som förkommer antigen i flera former eller saknar fast form. Mätmetoden vi kommer att använda är NMR spektroskopi. Vi planerar att kombinera de senaste mätmetoderna inom NMR spektroskopi med nya metoder som vi själva tar fram. Metodutvecklingen kommer att fokusera på att rörligheten på atomerna i aminosyrornas sidokedjor utvärderas och mäts. Dessa mätvärden kommer sedan att kombineras med andra traditionella mätmetoder och användas för att beräkna strukturen på enzymet. Protokollet vi tar fram kommer att testas på flera olika enzym för att säkerställa att det fungerar korrekt inte bara på ett enzym. Ett framgångsrikt projekt kommer att leda till att fler enzym än nu kan användas som mål för läkemedelsutveckling. Vi planerar för att stödja mindre svenska läkemedelsutvecklingföretag i användningen av protokollet vi har utvecklat. Dessa har ofta begränsade resurser och ett protokoll med klar tidsram och förutsägbara kostnader skulle göra strukturprojekt utförbara. Ett framgångsrikt strukturprojekt kommer att hjälpa deras läkemedelsutveckling och tillföra värde till deras projekt.