Singelcell kartläggning av fosterutveckling och leukemi
- Diarienummer
- FFL21-0151
- Projektledare
- Guibentif, Carolina
- Start- och slutdatum
- 220801-271231
- Beviljat belopp
- 15 000 000 kr
- Förvaltande organisation
- Göteborg University
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Hälften av alla typer av barncancer tros uppstå redan under fosterlivet. Mitt forskningsprojekt syftar till att använda pluripotenta stamceller (hPSCs) för att studera uppkomsten av leukemi under fosterutvecklingen i människa. hPSCs kan i cellodlingsexperiment bilda blodceller, det är dock oklart hur väl detta efterliknar de processer som sker under fosterutvecklingen där endotelprekursorceller i embryot ger upphov till sekventiella vågor av blodbildning. I min tidigare forskning använde jag singelcellsanalys för att identifiera olika celltyper i musembryot. Jag observerade att det under fosterutvecklingen finns transkriptionell heterogenitet bland endotelceller. I det här projektet kommer jag att dra nytta av den senaste bioanalystekniken i singelcellsexperiment för att; 1. Testa hypotesen att heterogeniteten hos musembryots endotelpopulation ligger bakom den mångfald av funktionellt olika cellpopulationer som uppstår från de sekventiella blodbildningsvågorna under utvecklingen; 2. Generera transkriptionell kartläggning av blodbildningen från hPSCs på singelcellsnivå, och bedöma om transkriptionell heterogenitet hos endotelpopulationen är bevarad i människa; 3. Använda två oberoende hPSC cellinjer med kromosomavvikelser som är relevanta vid barnleukemi för att testa hur kromosomavvikelser påverkar blodbildning under utvecklingen. Sammantaget kommer det här projektet ge oss nya modeller för att utforska mekanismerna bakom uppkomsten av barncancer.
Populärvetenskaplig beskrivning
Hälften av alla typer av barncancer uppstår redan under fosterlivet, vilket gör att forskning på de första stegen som ger upphov till cancer är tekniskt svåra att genomföra. Mitt forskningsprojekt syftar till att använda pluripotenta stamceller för att studera uppkomsten av leukemi under fosterutvecklingen i människa. I cellodlingsexperiment kan hPSCs bilda alla celltyper, inklusive blodceller, i kroppen. Det är dock oklart hur väl den här processen efterliknar blodbildningen under fosterutvecklingen. Studier på möss visar att under utvecklingen uppstår flera vågor av sekventiella blodbildningsfaser i embryot; medan de första vågorna är kortvariga och producerar celler som hjälper embryot att växa, har den sista vågen en unik förmåga att generera blodbildande stamceller vilka ger upphov till alla blodceller efter födseln. I min tidigare forskning använde jag en ny teknik, så kallad singelcellsanalys, som möjliggör upptäckt av aktiva gener i tusentals enskilda celler för att kunna identifiera alla olika celltyper i ett musembryo. Min plan är nu att använda samma teknik för att identifiera olika typer av förstadieceller och blodceller som kan produceras av pluripotenta stamceller från människa, och jämföra resultaten med blodbildningen i musembryo. Detta förväntas bidra till kunskapen om hur väl blodbildning från pluripotenta stamceller efterliknar blodbildningen i embryot. Experiment med singelcellsanalys och cellodlingssystem kommer även att användas för att utforska hur DNA-förändringar påverkar blodbildning under embryonal utveckling. Två olika pluripotenta stamcellslinjer med kromosomavvikelser som är relevanta vid barnleukemi kommer att undersökas i experimenten. Den första linjen bär på trisomi 21. Trisomi 21 är en kromosomavvikelse som orsakar Downs syndrom och innebär att varje cell har en extra kopia av kromosom 21. Barn med Downs syndrom har mer än 100 gånger högre sannolikhet att drabbas av myeloisk leukemi som uppstår under fosterutvecklingen. Den andra pluripotenta stamcellslinjen bär på den genetiska translokationen t(7;12)(q36;p13) och är en av de vanligaste kromosomavvikelserna vid spädbarnsleukemi. Den tros uppstå under fosterutvecklingen och förknippas vanligen med en dålig prognos. Sammantaget kommer de här experimenten ge oss värdefulla insikter kring hur leukemi uppstår under fosterutvecklingen, kunskap som kan användas för att utveckla nya läkemedel mot barnleukemi.