Molekylära mekanismer vid typ 2 diabetes
- Diarienummer
- SRL10-0027
- Start- och slutdatum
- 120101-171231
- Beviljat belopp
- 9 862 985 kr
- Förvaltande organisation
- Karolinska Institutet
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Vår centrala hypotes är att förändringar i signaltransduktionssystemen som kontrollerar glukos och lipidmetabolismen bidrar till den kraftiga försämring i kroppens glukoshomeostas och medföljande patogenes vid typ 2 diabetes. Denna forskningsplan fokuserar på identifikation och funktionell validering av viktiga regulatoriska gener och metabola processer som bidrar till utvecklingen av insulinresistens i typ 2 diabetes. Forskningsplanen är uppdelad i två huvudsakliga mål: 1."Att bestämma effekterna av miljöfaktorer på de metabola processer som styr musklernas insulinresistens genom att studera epigenetisk (DNA metylering) och miRNA reglering av dessa processer. Med hjälp av våra DNA metyleringsprofiler för genpromotorer över hela genomet kommer vi bestämma mekanismerna för epigenetiska förändringar av DNA i diabetes och om träning påverkar uppkomsten av dessa förändringar. Med hjälp av miRNA profiler från array-och RNA sekveneringsanalyser kommer vi bestämma rollen för differentiellt uttryckta miRNA och mekanismerna för hur dessa reglerar insulinresistens och effekterna av träning vid typ 2 diabetes. 2."Att bestämma betydelsen av nyidentifierade gener ovan för insulinresistens med hjälp av elektroporering i muskel av DNA och shRNA. Vi kommer även att bestämma betydelsen av de olika isoformerna av Diacylglycerol kinas (DGK) och AMP-aktiverat protein kinas (AMPK) för insulinresistens med hjälp av genetiskt modifierade möss.
Populärvetenskaplig beskrivning
Mer än 200 miljoner människor i världen är diagnostiserade med Typ 2 diabetes och existerande behandlingar är otillräckliga vilket medför stora problem för de drabbade och deras familjer, hälso-och sjukvården samt stora kostnader. Nuvarande mediciner har visat sig otillräckliga för effektiv behandling och därför ar det viktigt att identifiera nya angreppsvinklar och nya behandlingsmetoder. I dagsläget är största delen av de molekylära mekanismerna i denna komplexa metabola sjukdom ännu okända. Under utveckling av diabetes blir muskel och fettväv allt mindre känsliga för hormonet insulin. Eftersom skelettmuskeln är det kvantitativt viktigaste organet för sockerupptag efter måltider betyder insulinresistens i muskeln att sockerbalansen rubba. Resistensen mot insulin i vävnader såsom skelettmuskel sker flera år innan Typ 2 diabetes kan påvisas och om man kunde förhindra uppkomsten av insulinresistens så skulle man även kunna förhindra insjuknande i Typ 2 diabetes. Både ärftliga faktorer (gener) och miljön såsom livsstilsfaktorer påverkar insulinkänsligheten. Målet med vår forskning är att identifiera gener och proteiner som bidrar till utveckling av insulinresistens i kroppens vävnader samt mekanismer för hur dessa kan påverkas av livsstilsfaktorer. Vi kommer att undersöka hur miljöfaktorer kan påverka generna, s k epigenetiska förändringar av DNA, där vi studerar DNA metylering. Genom att bestämma epigenetiska förändringar som förekommer i just insulinresistens kan vi hitta de gener som är känsliga för påverkan av livsstilsfaktorer. MikroRNA (miRNA) är en nyupptäckt mekanism för hur våra gener regleras. Vi ska analysera vilka miRNA som förändras vid insulin resistens för att förstå betydelsen av dessa för utveckling av Typ 2 diabetes. I tidigare studier har vi slagit fast betydelsen av ett protein i familjen Diacylglycerolkinas (DGK) i insulinresistens samt även studerat AMP aktiverat protein kinas (AMPK). Vi fortsätter nu undersöka betydelsen av andra proteinerna i dessa proteinfamiljer. Slutligen kommer vi att validera de identifierade nya generna ovan genom att undersöka deras funktion på insulinkänslighet i olika modeller av Typ 2 diabetes. En större förståelse i hur sjukdomen påverkar molekylära steg i de organ som ansvarar för reglering av blodsocker och sockermetabolism kan leda till upptäckten av nya angreppsvinklar för effektiv behandling.